小劑量阿托伐他汀鈣輔助治療對冠心病合并心力衰竭患者血清腦鈉肽水平及心功能的影響

張淑平，李永強，劉宏穎，王全力，那雪峰

(遵化市人民醫院，a心內科,b麻醉科,河北 唐山 064200)

隨著人們飲食結構的改變，冠心病的發病率逐年上升，冠心病合并心力衰竭更是臨床常見類型，根據文獻報道其5年病死率高達45%[1]。一旦發生心力衰竭，神經內分泌系統激活，可能促進心室重構，導致心功能惡化，并進一步激活相關細胞因子，誘發炎性損傷[2-3]。他汀類藥物具有良好的調脂作用，是目前預防與治療心腦血管疾病一線和二線用藥，多項研究表明他汀類藥物可穩定或緩解動脈粥樣硬化進展，對冠心病具有良好療效[4-7]。國外研究顯示，他汀類藥物還能夠改善血管內皮功能、緩解機體炎性反應[8]，但目前對他汀類藥物治療不同疾病的時機與劑量把控尚存在一定爭議。本研究以小劑量阿托伐他汀鈣聯合常規抗心力衰竭藥物治療冠心病合并心力衰竭，從血脂、血清炎性因子、心功能及治療期間不良反應與心臟不良事件(MACE)發生情況等方面綜合評估其療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料研究對象為遵化市人民醫院2015年2月至2016年2月收治的冠心病合并心力衰竭患者108例，納入標準：①所有患者均參照1999年WTO制定的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準和2007年《慢性心力衰竭診斷治療指南》慢性心力衰竭診斷標準明確診斷[9]；②心功能分級NYHAⅡ～Ⅲ級；③自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①入院前2個月內接受過調脂、非甾體類抗炎藥或糖皮質激素等藥物治療；②伴有肺源性心臟病、風濕性心臟瓣膜病等其他心臟疾病；③嚴重腦血管、肝腎肺等器官組織疾病；④伴有急慢性炎性反應、腫瘤或免疫系統疾病；⑤合并嚴重的血液系統疾病；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦對本研究所涉及藥物過敏。采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組各54例。對照組：男性35例，女性19例；年齡范圍40～78歲；31例有他汀類藥物應用史。觀察組：男性36例，女性18例；年齡范圍41～80歲，27例有他汀類應用史。兩組患者在性別、年齡、運動耐量、冠狀動脈介入手術比例、他汀類藥物應用史等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1，故具可比性，且本研究經院倫理委員會審核批準。

1.2方法所有患者均給予抗血栓治療，以氯吡格雷為主要抗血小板藥物，對照組和觀察組分別有13例、9例為冠狀動脈介入手術術后患者，行雙聯抗血小板治療。具體用藥劑型與劑量如下：口服腸溶阿司匹林膠囊，100 mg·d-1，口服硫酸氫氯吡格雷，每天一次，75 mg·d-1。同時，給予利尿藥、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、洋地黃制劑等。在此基礎上，觀察組患者口服阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司，生產批號201409015)，每天一次，20 mg·d-1，兩組患者均治療4周。

1.3觀察指標①比較兩組治療前及治療后4周空腹血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平；②比較兩組治療前及治療后4周血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)及腦鈉肽(BNP)水平；③比較兩組治療前及治療后4周6 min步行距離及左室射血分數(LVEF)；④比較兩組治療后不良反應發生率。⑤比較兩組治療期間MACE發生率。

1.4檢測方法治療前及治療后4周，兩組患者均于清晨空腹抽取靜脈血10 mL，靜置后分離血清，于-50 ℃冰箱中保存備檢。采用免疫散射比濁法檢測hs-CRP水平，檢測儀器為貝克曼庫爾特IMMAGE 800特定蛋白分析儀；采用美國Biosite公司提供的博適定量免疫熒光BNP測定儀測定BNP水平；使用美國GE公司提供的LOGIQ9型彩超儀測定LVEF；采用Bittner方案測定6 min步行距離。

2 結果

2.1兩組血脂指標的對比治療前，兩組TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，觀察組TC、TG、LDL-C水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組，組間差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

2.2兩組治療后血清hs-CRP及BNP水平的比較

治療前，兩組血清hs-CRP及BNP水平均差異無統計學意義(P>0.05)，治療后4周，觀察組血清hs-CRP及BNP水平低于對照組，組間差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組治療后血清hs-CRP及BNP水平的比較

2.3兩組治療后6min步行距離及LVEF的比較

治療前，兩組6 min步行距離及LVEF均差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組6 min步行距離及LVEF均高于對照組，組間差異有統計學意義(P<0.01)，詳情見表4。

表4 兩組治療后6 min步行距離及LVEF的比較

2.4不良反應對照組患者出現4例黑便、大便潛血陽性及1例肉眼血尿，總不良反應發生率為9.26%；觀察組患者出現3例黑便、大便潛血陽性和3例肉眼血尿，總不良反應發生率為11.11%，未發現肌痛、肝酶升高、皮疹等他汀類藥物常見不良反應。兩組差異無統計學意義(χ2=0.101，P=0.750)。黑便、大便潛血陽性者停用抗血小板藥物，并給予胃黏膜保護劑，較嚴重者加用質子泵抑制劑(PPI)，患者1周內可恢復正常；血尿患者停用抗血小板藥物和阿托伐他汀鈣，其中3例停藥2 d復查尿液恢復正常，1例較重者給予止血敏和補液治療，2 d內恢復正常。

2.5兩組MACE比較觀察組MACE發生率明顯低于對照組，見表5。

表5 兩組患者的心臟不良事件發生率比較

注：與對照組比較，aχ2=4.285，P=0.038

3 討論

心力衰竭的主要病理生理基礎為心肌重構，而BNP主要合成于心室，心肌缺血、損傷、心室壁的壓力或張力過大均會導致BNP水平的提高[10]。根據文獻報道，BNP可在瞬間合成，能夠有效反映心室功能紊亂程度，與心功能分級具有顯著對應關系。炎性反應過度激活是引起心肌重塑和心力衰竭發生的重要原因之一，這主要與炎性反應促進斑塊生長，進一步加重心肌缺血有關[11-13]。其中hs-CRP是經典炎癥因子，當前研究已證實其水平增加可提高心肌梗死的危險性，是預測心血管疾病危險的重要炎癥標志物之一[14]。

他汀類藥物是目前最有效的降脂藥物，還具有抗炎、抗氧化作用[15-17]。Shepherd等[18]通過298例缺血性心力衰竭患者的回顧性研究表明，高劑量阿托伐他汀可以顯著減少MACE發生率，降低死亡率。有研究發現低劑量阿托伐他汀輔助治療伴隨心絞痛的擴張性心肌病利于提高患者心功能，降低血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)及BNP水平[19]。本研究結果表明，小劑量阿托伐他汀鈣聯合常規抗心力衰竭藥物治療冠心病合并心力衰竭能有效降低患者血脂及外周血hs-CRP與BNP水平，同時提升患者6 min步行水平及LVEF，減少治療期間MACE。提示小劑量阿托伐他汀鈣能夠短期內降低冠心病合并心力衰竭患者炎性反應程度，改善心功能。筆者查閱大量文獻后[20-23]，考慮其主要機制為：①他汀類藥物能夠發揮其抗氧化作用，減少機體氧自由基的合成，對于心肌炎性損傷和再灌注損傷具有一定預防作用;②他汀類藥物能夠降低腎臟交感神經活性，調節心臟自主神經功能，對患者的心率變異性具有一定的改善效果;③他汀類藥物對血管內皮功能具有一定的保護作用，且研究已證實其藥理機制與抑制內皮肽-1表達及增加一氧化氮含量有關;④他汀類藥物能夠抑制異戊二烯中間體形成，進一步抑制G蛋白的類異戊二烯化，從而阻斷信號轉導通路所致的心肌肥大。

綜上所述，小劑量阿托伐他汀鈣能夠降低血脂水平，減輕機體炎性反應，改善心功能，輔助治療冠心病合并心力衰竭利于提高療效，降低MACE發生率，值得臨床推廣使用。