不同劑量維生素D3對(duì)早產(chǎn)超低和極低出生體質(zhì)量?jī)汗谴x指標(biāo)的影響

楊婷婷，李珊

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港市第一人民醫(yī)院新生兒科，江蘇 連云港 222002)

隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展和新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的提高，我國(guó)早產(chǎn)兒尤其是超/極低出生體質(zhì)量?jī)?extremely/very low birth weight infant，ELBWI/VLBWI)的存活率逐年上升。如何提高早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量、防治早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥是新生兒科醫(yī)生日益關(guān)注的問(wèn)題，早產(chǎn)兒代謝性骨病[1](metabolic bone disease of prematurity，MBDP)便是其中之一。MBDP是指由于體內(nèi)鈣(Ca)、磷(P)代謝紊亂使骨礦物質(zhì)沉積不足，導(dǎo)致骨小梁數(shù)量減少、骨皮質(zhì)變薄等骨骼改變，近期損害可致骨折、佝僂病，影響肺功能，遠(yuǎn)期可損害骨健康，影響身高等生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)。MBDP預(yù)防的意義大于治療。除合理的腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)支持、保證Ca、P供給外，口服補(bǔ)充維生素D3也是公認(rèn)有效的措施[2]。本研究旨在比較分別補(bǔ)充維生素D3800IU·d-1和400 IU·d-1對(duì)ELBWI和VLBWI骨代謝指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年1月至2016年12月連云港市第一人民醫(yī)院新生兒科收治的ELBWI和VLBWI 60例為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡<37周；(2)出生體質(zhì)量<1 500 g；(3)出生后24 h內(nèi)入院。排除患先天性畸形、獲得性消化道疾病、內(nèi)分泌及代謝性疾病，住院時(shí)間<28 d，口服維生素D3不足14 d，曾使用類固醇激素、速尿、鎮(zhèn)靜劑者。60例患兒用隨機(jī)數(shù)字表法分為高劑量組和低劑量組，每組30例。本研究經(jīng)連云港市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒近親屬知情同意。

1.2方法60例患兒入院后參考2006年《中國(guó)新生兒營(yíng)養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》[3]和2010年《歐洲兒科胃腸肝病學(xué)與營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)對(duì)早產(chǎn)兒腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)需求的建議》[4]給予腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)方案，均選擇早產(chǎn)兒配方奶(雀巢特別能恩)盡早開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，在出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受時(shí)暫停加奶或換部分水解蛋白奶粉(紐太特)，好轉(zhuǎn)后再過(guò)渡至早產(chǎn)兒配方奶，逐步加奶至足量；同時(shí)配以靜脈營(yíng)養(yǎng)支持，酌情按需補(bǔ)充糖、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素和礦物質(zhì)及液體，在奶量熱卡達(dá)80 kcal·kg-1·d-1時(shí)逐步減少腸外營(yíng)養(yǎng)。兩組患兒出生后10 d起在喂養(yǎng)耐受情況下口服補(bǔ)充維生素D滴劑(國(guó)藥控股星鯊制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)12961011，每粒含維生素D3400 IU)，高劑量組800 IU·d-1，低劑量組400 IU·d-1，直至出生后28 d。當(dāng)禁食時(shí)暫停服藥。

1.3檢測(cè)指標(biāo)(1)出生后24 h內(nèi)取橈動(dòng)脈血檢測(cè)血清Ca、P、堿性磷酸酶(AKP)值，將檢測(cè)結(jié)果作為出生時(shí)水平；在出生后28 d再次取血復(fù)測(cè)上述指標(biāo)；(2)出院前記錄兩組早產(chǎn)兒MBDP、宮外生長(zhǎng)遲緩(EUGR)、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)等并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1兩組患兒一般情況比較兩組患兒的胎齡、出生體質(zhì)量、性別、有無(wú)窒息、喂養(yǎng)不耐受、口服維生素D3天數(shù)等比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2兩組血清骨代謝指標(biāo)結(jié)果比較兩組患兒在出生時(shí)血清Ca、P、AKP值比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，按兩種劑量分別口服補(bǔ)充維生素D3后，在出生后28 d兩組血清Ca、AKP值均呈升高趨勢(shì)，P值呈降低趨勢(shì)，低劑量組血清P值明顯低于高劑量組(P<0.01)、AKP值高于高劑量組(P<0.01)，兩組血清Ca值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3兩組相關(guān)并發(fā)癥比較高劑量組無(wú)MBDP發(fā)生，低劑量組有3例在出院前確診為MBDP。兩組EUGR、BPD發(fā)生率均較高。兩組患兒MBDP、EUGR、BPD發(fā)生率的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組患兒一般情況比較

表2 兩組血清骨代謝指標(biāo)結(jié)果比較

表3 兩組相關(guān)并發(fā)癥比較/例(%)

注：MBDP為早產(chǎn)兒代謝性骨病，EUGR為宮外生長(zhǎng)遲緩，BPD為支氣管肺發(fā)育不良

3 討論

胎兒骨礦物質(zhì)的積累80%來(lái)源于孕后期3個(gè)月，早產(chǎn)兒宮內(nèi)Ca、P轉(zhuǎn)運(yùn)沉積和骨骼礦物化減少；早產(chǎn)兒尤其胎齡<32周者生后早期胃腸道結(jié)構(gòu)和功能不成熟，可能需較長(zhǎng)時(shí)間腸外營(yíng)養(yǎng)支持，限制了全面營(yíng)養(yǎng)包括Ca、P等骨礦物質(zhì)的攝入；早產(chǎn)兒生后早期生長(zhǎng)速度很快，骨骼大量破壞和重建需要更多骨礦物質(zhì)，骨骼腔增長(zhǎng)常快于骨礦物質(zhì)沉積[5]。以上特點(diǎn)提示早產(chǎn)兒尤其ELBWI和VLBWI是MBDP的高危人群。Figueras等[6]對(duì)336例胎齡≤31周且出生體質(zhì)量≤1 500 g的早產(chǎn)兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，MBDP的發(fā)病率達(dá)到17%，其與胎齡、出生體質(zhì)量均呈負(fù)相關(guān)。國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)大樣本臨床統(tǒng)計(jì)資料，可見(jiàn)早產(chǎn)兒骨代謝異常仍未得到足夠的重視。對(duì)ELBWI和VLBWI來(lái)說(shuō)，除合理腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)，盡量保證每日Ca、P生理需要量外，維生素D3的供給顯得尤為重要。維生素D3可發(fā)揮調(diào)節(jié)體內(nèi)Ca、P代謝、促進(jìn)骨礦化的作用[7-8]。Hitrova等[9]提出早產(chǎn)兒尤其VLBWI存在維生素D嚴(yán)重缺乏，故其可能需要補(bǔ)充更高劑量。對(duì)此各專業(yè)組織意見(jiàn)不同，2011年美國(guó)醫(yī)學(xué)研究院建議補(bǔ)充維生素D(400～600)IU·d-1，美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議400～1 000 IU·d-1[10]。歐洲對(duì)維生素D的攝入量要求很高，建議800～1 000 IU·d-1[11]。我國(guó)2014年擬定的《維生素D缺乏及維生素D缺乏性佝僂病防治建議》[12]推薦預(yù)防劑量為400～800 IU·d-1，早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量?jī)骸㈦p胎兒建議補(bǔ)充800～1 000 IU·d-1。

本研究比較了分別口服800 IU·d-1和400 IU·d-1這兩種不同劑量維生素D3對(duì)ELBWI和VLBWI骨代謝血清學(xué)指標(biāo)Ca、P、AKP的影響，結(jié)果顯示，出生后28 d兩組患兒血清AKP均增高，P降低，Ca反而增高。AKP是一種糖蛋白酶，早產(chǎn)兒體內(nèi)90%的AKP來(lái)源于骨組織，能較好地反映骨代謝的情況。所有新生兒出生后2～3周AKP水平均會(huì)升高，如果礦物質(zhì)供應(yīng)不足則會(huì)持續(xù)升高，相反，提供適當(dāng)?shù)牡V物質(zhì)可減輕其升高的程度。血清P與骨骼礦物質(zhì)密度相關(guān)，P降低提示存在骨質(zhì)減少的危險(xiǎn)。當(dāng)血清Ca水平較低時(shí)，甲狀旁腺激素和1,25羥基維生素D3可通過(guò)骨Ca的動(dòng)員和釋放來(lái)維持Ca正常，血Ca升高還可見(jiàn)于低P血癥。故本研究中血P降低與血Ca增高同時(shí)存在并不矛盾。Abdallah等[13]報(bào)道，AKP>500 U·L-1是早產(chǎn)兒骨質(zhì)減少的早期生物標(biāo)志，靈敏度高達(dá)100%，特異度為80.77%。Lee等[14]對(duì)70例ELBWI的研究發(fā)現(xiàn)，AKP和P與骨密度具有較好的相關(guān)性，提示血P降低、AKP增高對(duì)判斷骨代謝異常的重要意義。本研究還顯示，在出生后28 d，低劑量組較高劑量組血清P明顯降低，AKP明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組間血Ca比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示低劑量組骨質(zhì)減少更嚴(yán)重，骨骼礦化不足，高劑量組可明顯改善ELBWI和VLBWI的骨代謝異常。李雪琴等[15]回顧分析了15例MBD患兒在生后4周時(shí)血清骨代謝指標(biāo)變化，其趨勢(shì)與本研究一致。Natarajan等[16]報(bào)道，補(bǔ)充維生素D3800 IU·d-1可以降低早產(chǎn)兒在校正胎齡40周和3月齡時(shí)維生素D缺乏癥的患病率。

本研究顯示，至出院時(shí)兩組早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥MBDP、EUGR、BPD的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中MBDP的發(fā)生率較國(guó)外報(bào)道[6]低，考慮與納入研究的患兒平均出生體質(zhì)量、胎齡偏大、出生后10 d起即以至少400 IU·d-1補(bǔ)充維生素D3等因素有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早產(chǎn)兒奶喂養(yǎng)且順利達(dá)到全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的ELBWI和VLBWI來(lái)說(shuō)，Ca、P的補(bǔ)充能夠分別達(dá)到胎兒期[120～140 mg·kg-1·d-1和60～90 mg·kg-1·d-1]E的沉積速度，為什么還有那么多早產(chǎn)兒出現(xiàn)骨代謝異常呢？考慮與腸外營(yíng)養(yǎng)及紐太特等特殊奶粉喂養(yǎng)期間Ca、P攝入不足，配方奶中Ca、P吸收率較低，維生素D不足，合并窒息、膽汁淤積、重癥感染、應(yīng)用激素或利尿劑等影響Ca、P代謝因素有關(guān)。值得注意的是，高劑量組無(wú)MBDP發(fā)生，低劑量組有3例(10%)在出院前診斷為MBDP。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)亦建議，如果代謝性骨病篩查不正常應(yīng)該增加補(bǔ)充維生素D劑量[17]，故高劑量維生素D供給是否有預(yù)防MBDP的作用尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。兩組EUGR和BPD的發(fā)病率均較高，高劑量維生素D組未顯現(xiàn)優(yōu)勢(shì)。但有報(bào)道，出生早期骨質(zhì)沉積和礦化被限制可導(dǎo)致依賴機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、兒童期生長(zhǎng)速度減慢及身材矮小[18]，提示骨代謝異常可能影響肺功能及遠(yuǎn)期的生長(zhǎng)發(fā)育。

綜上所述，口服補(bǔ)充維生素D3800 IU·d-1與400 IU·d-1相比可明顯改善ELBWI和VLBWI生后早期骨代謝指標(biāo)異常，值得臨床推廣應(yīng)用。