由電影《我不是藥神》談?wù)劙邢蛩幬?/h1>
2018-09-20 10:56:48上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科副主任藥師石浩強(qiáng)
保健與生活 2018年16期
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科副主任藥師 石浩強(qiáng)
前段時(shí)間，電影《我不是藥神》的熱映，使白血病的靶向治療藥物格列衛(wèi)（伊馬替尼）成為人們熱議的話題。那么，伊馬替尼究竟是個(gè)什么藥呢？真有那么“神”嗎？
慢性粒細(xì)胞性白血病，主要是由于患者體內(nèi)的染色體發(fā)生易位，從而導(dǎo)致粒細(xì)胞的惡性增生而致病，臨床表現(xiàn)為乏力、關(guān)節(jié)疼痛、貧血、反復(fù)感染、出血傾向、脾大等，一般分為慢性期、加速期和急變期3種。慢性期患者的臨床表現(xiàn)不夠明確，而加速期時(shí)普通的治療藥物收效甚微，到急變期時(shí)患者很快死亡。其常規(guī)治療手段為骨髓移植或干擾素沖擊治療，但許多患者對(duì)干擾素的治療效果不明顯或無(wú)效。事實(shí)上可以說(shuō)在靶向藥物誕生之前，處于加速期與急變期的白血病患者是沒(méi)有很有效的常規(guī)治療方案的，病死率很高。
19世紀(jì)60年代，美國(guó)費(fèi)城的賓夕法尼亞大學(xué)病理系的Peter Nowell教授與他的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)慢性骨髓性白血病患者的細(xì)胞中第22號(hào)染色體明顯短一些，因此,認(rèn)為癌癥的發(fā)生可能與染色體的突變有關(guān)。之后，為了紀(jì)念這一重大發(fā)現(xiàn)，異常的22號(hào)染色體被命名為“費(fèi)城染色體”。
到了1973年，研究者終于發(fā)現(xiàn)“費(fèi)城染色體”之所以較短，是由于9號(hào)染色體與22號(hào)染色體之間發(fā)生了部分交換。又過(guò)了10年，研究人員發(fā)現(xiàn)9號(hào)染色體與22號(hào)染色體之間存在交叉錯(cuò)位，使得9號(hào)染色體上的Abl基因與22號(hào)染色體上的BCR基因連接到了一起，形成了BCR-Abl融合基因。該融合基因可以編碼一種酪氨酸激酶BCR-Abl，而B(niǎo)CR-Abl的活性不受機(jī)體的自主控制，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡性增生，形成了腫瘤。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明BCR-Abl的融合會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)白血病的癥狀。
20世紀(jì)80年代，人們發(fā)現(xiàn)了2-苯氨基嘧啶的衍生物可以抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶與酪氨酸激酶，雖然其選擇性較差，卻成為后續(xù)研究的基石。數(shù)十年間，科學(xué)家進(jìn)行了成千上萬(wàn)次的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，始終圍繞著增加對(duì)酪氨酸激酶特異性的抑制作用、內(nèi)在的活性、生物的溶解度進(jìn)行了大量的研究，最終得到了“替尼”家族的“大哥大”——伊馬替尼。
眾所周知，對(duì)于癌癥的治療，較為理想的方法應(yīng)當(dāng)是特異性的靶向攻擊，即只進(jìn)行有差別的攻擊，僅針對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷，而對(duì)人體的正常細(xì)胞則沒(méi)有很大的損傷。伊馬替尼作為一種酪氨酸激酶抑制劑，可以選擇性地對(duì)BCR-Abl陽(yáng)性的細(xì)胞進(jìn)行攻擊。事實(shí)上，BCR-Abl融合基因一般只存在于癌細(xì)胞中，因而伊馬替尼可以選擇性地作用于癌細(xì)胞而發(fā)揮靶向治療作用，不僅可用于慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期的治療，而且對(duì)加速期和急變期的患者也有效。
當(dāng)然，靶向藥物也存在著一些缺點(diǎn)，如耐藥性、不良反應(yīng)、價(jià)格昂貴、特異性高等問(wèn)題，并非是人們想象的完美無(wú)缺的“神藥”。臨床上還是應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的實(shí)際病情、基礎(chǔ)水平、耐受性等現(xiàn)實(shí)情況，慎重選用，同時(shí)嚴(yán)格地按照規(guī)定劑量給藥。但毫無(wú)疑問(wèn)，靶向藥物的臨床應(yīng)用是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史抗腫瘤治療上的一大飛躍，5年生存率的大幅度提高絕對(duì)是患者的福音。
伊馬替尼的研發(fā)成功不但讓慢性粒細(xì)胞性白血病患者看到了生的希望，也打開(kāi)了其他靶向治療藥物研發(fā)的蓬勃局面，從而使得癌癥的治療有了更加精確的制導(dǎo)武器。在伊馬替尼上市的基礎(chǔ)上，“替尼”家族良性發(fā)展，10余年間全球已有20余種的替尼類靶向藥物獲批問(wèn)世。而在我國(guó)，上市的替尼類靶向藥物有10多種，比較有名的如伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、埃克替尼、克唑替尼、阿帕替尼、阿昔替尼等，不同藥物對(duì)抗不同腫瘤細(xì)胞方面存在著耐藥性與耐受性的區(qū)別。
從“費(fèi)城染色體”的發(fā)現(xiàn)到伊馬替尼的最終上市，歷時(shí)了40多年。可見(jiàn)新藥研發(fā)并非易事，不會(huì)也不可能一蹴而就，需要投入大量的人力、物力、財(cái)力，這也導(dǎo)致了藥物的價(jià)格很高。如果完全自費(fèi)，一般家庭是無(wú)法承受的。
值得一提的是，伊馬替尼已經(jīng)于2017年2月被列為我國(guó)的國(guó)家基本醫(yī)保目錄中的乙類藥品，報(bào)銷比例高達(dá)80%，還有價(jià)格相對(duì)較低的國(guó)產(chǎn)品牌可供臨床選擇。此外，完全是出于民生的考慮，中國(guó)政府將對(duì)進(jìn)口抗癌藥物實(shí)行零關(guān)稅的政策，這也有助于降低藥價(jià)、減少癌癥患者的費(fèi)用支出、提高其生存質(zhì)量。總而言之，“替尼”家族類的靶向制劑藥物，絕對(duì)是抗腫瘤治療的精確制導(dǎo)武器，并將成為臨床界的璀璨“明星”。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科副主任藥師 石浩強(qiáng)
前段時(shí)間，電影《我不是藥神》的熱映，使白血病的靶向治療藥物格列衛(wèi)（伊馬替尼）成為人們熱議的話題。那么，伊馬替尼究竟是個(gè)什么藥呢？真有那么“神”嗎？
慢性粒細(xì)胞性白血病，主要是由于患者體內(nèi)的染色體發(fā)生易位，從而導(dǎo)致粒細(xì)胞的惡性增生而致病，臨床表現(xiàn)為乏力、關(guān)節(jié)疼痛、貧血、反復(fù)感染、出血傾向、脾大等，一般分為慢性期、加速期和急變期3種。慢性期患者的臨床表現(xiàn)不夠明確，而加速期時(shí)普通的治療藥物收效甚微，到急變期時(shí)患者很快死亡。其常規(guī)治療手段為骨髓移植或干擾素沖擊治療，但許多患者對(duì)干擾素的治療效果不明顯或無(wú)效。事實(shí)上可以說(shuō)在靶向藥物誕生之前，處于加速期與急變期的白血病患者是沒(méi)有很有效的常規(guī)治療方案的，病死率很高。
19世紀(jì)60年代，美國(guó)費(fèi)城的賓夕法尼亞大學(xué)病理系的Peter Nowell教授與他的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)慢性骨髓性白血病患者的細(xì)胞中第22號(hào)染色體明顯短一些，因此,認(rèn)為癌癥的發(fā)生可能與染色體的突變有關(guān)。之后，為了紀(jì)念這一重大發(fā)現(xiàn)，異常的22號(hào)染色體被命名為“費(fèi)城染色體”。
到了1973年，研究者終于發(fā)現(xiàn)“費(fèi)城染色體”之所以較短，是由于9號(hào)染色體與22號(hào)染色體之間發(fā)生了部分交換。又過(guò)了10年，研究人員發(fā)現(xiàn)9號(hào)染色體與22號(hào)染色體之間存在交叉錯(cuò)位，使得9號(hào)染色體上的Abl基因與22號(hào)染色體上的BCR基因連接到了一起，形成了BCR-Abl融合基因。該融合基因可以編碼一種酪氨酸激酶BCR-Abl，而B(niǎo)CR-Abl的活性不受機(jī)體的自主控制，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡性增生，形成了腫瘤。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明BCR-Abl的融合會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)白血病的癥狀。
20世紀(jì)80年代，人們發(fā)現(xiàn)了2-苯氨基嘧啶的衍生物可以抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶與酪氨酸激酶，雖然其選擇性較差，卻成為后續(xù)研究的基石。數(shù)十年間，科學(xué)家進(jìn)行了成千上萬(wàn)次的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，始終圍繞著增加對(duì)酪氨酸激酶特異性的抑制作用、內(nèi)在的活性、生物的溶解度進(jìn)行了大量的研究，最終得到了“替尼”家族的“大哥大”——伊馬替尼。
眾所周知，對(duì)于癌癥的治療，較為理想的方法應(yīng)當(dāng)是特異性的靶向攻擊，即只進(jìn)行有差別的攻擊，僅針對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷，而對(duì)人體的正常細(xì)胞則沒(méi)有很大的損傷。伊馬替尼作為一種酪氨酸激酶抑制劑，可以選擇性地對(duì)BCR-Abl陽(yáng)性的細(xì)胞進(jìn)行攻擊。事實(shí)上，BCR-Abl融合基因一般只存在于癌細(xì)胞中，因而伊馬替尼可以選擇性地作用于癌細(xì)胞而發(fā)揮靶向治療作用，不僅可用于慢性粒細(xì)胞性白血病慢性期的治療，而且對(duì)加速期和急變期的患者也有效。
當(dāng)然，靶向藥物也存在著一些缺點(diǎn)，如耐藥性、不良反應(yīng)、價(jià)格昂貴、特異性高等問(wèn)題，并非是人們想象的完美無(wú)缺的“神藥”。臨床上還是應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的實(shí)際病情、基礎(chǔ)水平、耐受性等現(xiàn)實(shí)情況，慎重選用，同時(shí)嚴(yán)格地按照規(guī)定劑量給藥。但毫無(wú)疑問(wèn)，靶向藥物的臨床應(yīng)用是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史抗腫瘤治療上的一大飛躍，5年生存率的大幅度提高絕對(duì)是患者的福音。
伊馬替尼的研發(fā)成功不但讓慢性粒細(xì)胞性白血病患者看到了生的希望，也打開(kāi)了其他靶向治療藥物研發(fā)的蓬勃局面，從而使得癌癥的治療有了更加精確的制導(dǎo)武器。在伊馬替尼上市的基礎(chǔ)上，“替尼”家族良性發(fā)展，10余年間全球已有20余種的替尼類靶向藥物獲批問(wèn)世。而在我國(guó)，上市的替尼類靶向藥物有10多種，比較有名的如伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、埃克替尼、克唑替尼、阿帕替尼、阿昔替尼等，不同藥物對(duì)抗不同腫瘤細(xì)胞方面存在著耐藥性與耐受性的區(qū)別。
從“費(fèi)城染色體”的發(fā)現(xiàn)到伊馬替尼的最終上市，歷時(shí)了40多年。可見(jiàn)新藥研發(fā)并非易事，不會(huì)也不可能一蹴而就，需要投入大量的人力、物力、財(cái)力，這也導(dǎo)致了藥物的價(jià)格很高。如果完全自費(fèi)，一般家庭是無(wú)法承受的。
值得一提的是，伊馬替尼已經(jīng)于2017年2月被列為我國(guó)的國(guó)家基本醫(yī)保目錄中的乙類藥品，報(bào)銷比例高達(dá)80%，還有價(jià)格相對(duì)較低的國(guó)產(chǎn)品牌可供臨床選擇。此外，完全是出于民生的考慮，中國(guó)政府將對(duì)進(jìn)口抗癌藥物實(shí)行零關(guān)稅的政策，這也有助于降低藥價(jià)、減少癌癥患者的費(fèi)用支出、提高其生存質(zhì)量。總而言之，“替尼”家族類的靶向制劑藥物，絕對(duì)是抗腫瘤治療的精確制導(dǎo)武器，并將成為臨床界的璀璨“明星”。
