卡托普利微囊的制備及處方的優化

劉瑩　簡白羽　周世月　萬照軍　劉潤澤

摘 要 目的：研究卡托普利微囊的制備工藝，并對其處方進行優化。方法：以明膠和阿拉伯膠為囊材，采用復凝聚法制備卡托普利微囊，通過正交設計優化其制備工藝，并對包封率、載藥量進行研究。結果：卡托普利微囊最佳處方：藥物與囊材的比例為1：4、成囊溫度為50℃、加水量為40mL，制得的微囊平均包封率為56.4%，載藥量為8.7%。結論：以最佳工藝條件制備的含藥囊，重復性好，工藝穩定。

關鍵詞 卡托普利 微囊 包封率 正交設計

中圖分類號：R972.4 文獻標識碼：A

卡托普利又名巰甲丙脯酸，為人工合成的非肽類血管緊張素轉化酶（ACEI）抑制劑，適用于治療各種類型的高血壓病。但卡托普利普通制劑溶出快，體內消除半衰期短（1.9h），每天需服藥3-4次，單劑量服用僅僅維持6-8小時，并且峰谷濃度差值較大，易產生不良反應。

微囊是近40年來應用于藥物的載體，其制備技術稱微囊化。微囊化是使用天然的或人工合成的高分子材料將固態藥物或液態藥物作為囊芯包裹成微囊。藥物微囊化的特點有掩蓋藥物的不良氣味及口味、提高藥物的穩定性、降低藥物在體內失活或減少對胃的刺激性、使液態藥物固態化，便于應用與貯存、減少復方藥物的配伍變換。

1材料與儀器

1.1材料

卡托普利（鄭州悅華藥業有限公司，批號170283）；磷酸二氫鈉（天津凱通化學試劑有限公司）；阿拉伯膠（上海展云化工有限公司）；明膠（天津博迪化工股份有限公司）；戊二醛（天津市永大化學試劑有限公司）；醋酸（天津市凱通化學試劑有限公司）；甲醇（色譜純工業酒精―東興鑫源化工有限公司）乙腈（色譜純石家莊修凡商貿有限公司）。

1.2儀器

T6紫外-可見分光光度計（北京普析通用儀器有限公司）；電子天平（德國梅特勒-托利多上海有限公司）；KQ-600V超聲清洗器（昆山超聲儀器有限公司）；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責任公司）；SHZ-D（Ⅲ）循環水式真空泵（鞏義市予華儀器有限責任公司）；真空冷凍干燥機（沈陽奉達醫療器械有限公司）；遠紅外鼓風干燥機（天津華北實驗有限責任公司）RCZ-8B溶出試驗儀（天津大學精密儀器廠）。

2方法與結果

2.1微囊的制備方法

卡托普利粉末過80目篩，精密稱取0.5g卡托普利置于研缽中，按照正交設計量表取將一定比例的阿拉伯膠與主藥卡托普利研磨成乳劑，置于燒杯中，放在集熱式恒溫加熱磁力攪拌器上50℃進行攪拌，將備用的明膠溶液轉移至卡托普利乳劑中攪勻，調節PH，攪勻后加入適量蒸餾水，自水浴取下，自然冷卻，待溫度下降到一定溫度放入冰水浴中，攪拌至溫度下降到10℃以下，加入固化劑戊二醛適量，攪拌一定時間，靜置待微囊沉降，抽濾，干燥。

2.2正交試驗設計

通過單因素考察確定囊材與囊心比、成囊溫度、加水量為影響微囊的主要因素，采用L9（34）正交試驗表，以包封率為主要考察指標，結果經方差分析得出最佳工藝條件，因素水平見表1。

2.3卡托普利微囊包封率及載藥量測定

2.3.1標準曲線的繪制

（1）磷酸鹽緩沖液的配制。

磷酸二氫鈉溶液的配制：稱取磷酸二氫鈉2.34g置于100mL容量瓶中，加蒸餾水定容至刻度，搖勻。此時溶液濃度為0.15mol/L。

磷酸氫二鈉溶液的配制：稱取磷酸氫二鈉5.37g置于100mL容量瓶中，加蒸餾水定容至刻度，搖勻。此時溶液濃度為0.15mol/L。

分別量取磷酸二氫鈉溶液81mL，磷酸氫二鈉溶液19mL于100mL燒杯中，即得PH為7.4的磷酸鹽緩沖液。

（2）配制系列濃度的卡托普利對照品溶液。

精密稱取卡托普利對照品100mg于100mL容量瓶中，以PH為7.4的磷酸鹽緩沖液為溶劑稀釋至刻度搖勻超聲溶解，即得濃度為1mg/mL的儲備液。用移液管分別移取0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2mL上述溶液于50mL容量瓶中，加磷酸鹽緩沖液定容至刻度，制得濃度濃度分別為2、4、6、8、10、12 g/ml系列標準溶液。

（3）標準曲線的繪制。

以磷酸鹽緩沖液為空白，照紫外分光光度法于最大吸收波長下測定吸光度值，以吸光度對濃度進行線性回歸得標準曲線。

圖1：卡托普利標準曲線

結果：卡托普利標準曲線方程為y=17.131x+0.1332 R2=0.9992。表明卡托普利溶液在2.0 g /mL-12 g /mL范圍內線性關系良好。

2.3.2卡托普利微囊包封率及載藥量的測定

精密稱取卡托普利微囊適量，置于乳缽中，加適量PH=7.4的磷酸鹽緩沖液研磨，使其充分破碎，過濾至100ml容量瓶中，搖勻，過濾，精密量取續濾液1mL于10mL容量瓶中，加磷酸鹽緩沖液定容。以磷酸鹽緩沖液為空白，在最大波長下測量吸光度A值，代入標準方程，得濃度C，并計算微囊的包封率和載藥量。

包封率（%）=100%

載藥量（%）=100%

2.4正交試驗結果

按照表1的因素水平設計，9次試驗結果見表3。

表3：微囊處方篩選正交實驗表

結果：表3表明，最優處方為A4B2C2，即藥物與囊材比例為1：4、成囊溫度為50℃、加水量為40mL。

3處方驗證

根據正交試驗結果得到的最佳處方制得3批微囊，分別測定包封率和載藥量。結果見表4。三批樣品平均包封率和載藥量分別為56.4%和8.7%。

表4：三批樣品的包封率和載藥量

4結論

本研究通過正交試驗優選卡托普利微囊的制備工藝，通過對包封率的測定，篩選出了較為適宜的條件：藥物與囊材比例為1：4、成囊溫度為50℃、加水量為40mL，以這個最佳條件制備的微囊包封率在54%以上，載藥量在8%以上，重復性好，工藝穩定。

參考文獻

[1] 何月光，何華娟.卡托普利的臨床應用進展[J].中國鄉村醫藥雜志， 2004， 11（11）：36-39.

[2] 崔福德.藥劑學（第七版）[M].北京：人民衛生出版社， 2011.

[3] 汪洋，張成偉.微囊化技術在藥劑學中的應用[J].中國實用醫藥， 2008（12）：183-185.

[4] 蘭海霞，孫蕓，燕雪花.微囊的制備方法研究進展[J].亞太傳統醫藥， 2011（01）：139-141.

[5] Sajjad Esmaeili，Mohammad Reza Ashrafi-Kooshk，Hadi Adibi，Reza Khodarahmi. Captopril/enalapril inhibit promiscuous esterase activity of carbonic anhydrase at micromolar concentrations： An in vitro study[J]. Chemico-Biological Interactions，2017：265-267.

[6] MarielCalder髇-Oliver， Ruth Pedroza-Islas，H閏tor B. Escalona-Buend韆，Jos？Pedraza-Chaverri，Edith Ponce-Alquicira. Comparative study of the microencapsulation by complex coacervation of nisin in combination with an avocado antioxidant extract[J]. Food Hydrocolloids， 2017：62-65.

[7] 呂漫，尹壽玉.杜香油微囊的制備及其質量評價[J].中藥材，2014，37（04）：675-678.

[8] 姜素芳，周艷琴.丹皮酚微囊的制備及質量評價[J].中國醫院藥學雜志，2009，29（21）：1872-1874.