納米炭在甲狀腺乳頭狀癌聯合根治術中的應用價值

湯維芳，王圣應

[中國科學技術大學附屬第一醫院西區(安徽省腫瘤醫院)頭頸乳腺外科，合肥 230031]

甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺癌中最常見的類型，約占甲狀腺癌的80%以上[1-2]。甲狀腺(近)全切除或單側腺葉+峽部切除術已成為標準手術方式，但術中喉返神經及甲狀旁腺的損傷等所帶來的術后并發癥仍屢見不鮮[3]。且隨著中央區淋巴結清掃術式日益普及，如何更徹底的清掃引流區域淋巴結并更好的保護甲狀旁腺及其血液供應是甲狀腺癌手術的難點[4]。納米炭作為新一代淋巴結顯影劑，具有較強的淋巴趨向作用。且由于其染色增加了視覺對比度，在實際操作中甲狀旁腺更容易被識別，因此也被稱為納米炭的“負顯影”作用[5-7]。本研究旨在探索納米炭混懸液的術中應用在甲狀腺乳頭狀癌聯合根治術中的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 用隨機數字表法隨機收集2016年12月至2017年12月安徽省腫瘤醫院頭頸乳腺外科的cN0期甲狀腺乳頭狀癌的患者資料。符合納米炭組(術中使用納米炭)入組標準的病例為108例；再隨機收集同期對照組(術中未行納米炭注射)的病例108例。收集入組患者的臨床病理學相關數據，包括年齡、性別、原發灶最大直徑、T分期、包膜侵犯、雙側癌、手術方式等。統計術前、術后患者血清鈣值及甲狀旁腺激素(PTH)值。根據術后常規病理報告統計術后淋巴結相關指標，包括淋巴結清掃數目、轉移性淋巴結數目。記錄術后相關并發癥，包括切口出血、短期聲音嘶啞、一過性低血鈣癥狀等。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

入組標準：①無頸部手術史，無童年期頭頸部放射史；②均經術中冰凍和術后病理檢查證實為甲狀腺乳頭狀癌；③所有患者均行甲狀腺(近)全切除或單側腺葉+峽部切除術及中央區淋巴結清掃術；均未行側頸部淋巴結清掃術。

1.2 手術過程 所有患者術前告知手術風險并簽手術同意書。術中全部使用喉返神經電生理監測儀。納米炭注射：精細化解剖甲狀腺被膜后，在腫瘤病灶周緣取1～2點，用皮試針將納米炭注射入甲狀腺內，每點注射0.1～0.2 mL；注射前注意先回抽謹防誤入血管；為防止液體滲漏污染術野，針頭須插入腺體內較深部位，拔出后電灼或紗布按壓注射部位。注射完畢須等待5 min，再行甲狀腺(近)全切除術或單側腺葉+峽部切除術及中央區淋巴結清掃術。

1.3 術后處理及隨訪 所有入組患者術后均予以抑制治療。高危患者根據原發灶大小以及淋巴結轉移情況建議選擇性應用131碘治療。臨床隨訪采用電話或復診，截止時間2018年6月30日，隨訪時間為18個月。所有患者隨訪期間無局部腫瘤復發，無遠處轉移，無死亡。

2 結果

2.1 基線特征 納米炭組和對照組各108例，所有216例患者術中冰凍及術后病理檢查均證實為甲狀腺乳頭狀癌。對照組患者年齡范圍25～76歲，年齡(43.9±12.2)歲；納米炭組年齡范圍25～64歲，平均年齡(45.1±11.3)歲，組間差異無統計學意義(P=0.457)；其中≥55歲患者對照組為15例，納米炭組為23例，兩組間差異無統計學意義(P=0.153)。其他如原發灶直徑、T分期、包膜侵犯、雙側癌、手術方式的組間差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組中央區淋巴結清掃數據對比 納米炭組共清掃枚1231淋巴結，清掃(11.4±5.3)枚；對照組共清掃682枚淋巴結，清掃(6.3±4.1)枚，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。在兩組轉移性淋巴結清掃數目上，納米炭組共清掃260枚陽性淋巴結，轉移(2.4±3.6)枚；而對照組共清掃116枚陽性淋巴結，轉移(1.0±1.7)枚，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

納米炭組出現7例一過性低鈣癥狀，表現為口周及四肢末梢麻木感，無手足搐搦，靜脈注射葡萄糖酸鈣注射液10～20 mL或口服鈣片上述癥狀可緩解，2個月內停止藥物治療，癥狀基本消失；而對照組出現18例上述同樣癥狀，給予相同處理后，癥狀亦消失；兩者間差異有統計學意義(P=0.019)。對照組術后出血1例，納米炭組術后出血2例，兩組間差異無統計學意義(p>0.05)。所有患者術中均使用喉返神經電生理監測，且術中喉返神經監測肌電信號良好。術后對照組出現9例短期聲音嘶啞，而納米炭組為3例，均在半年內恢復。見表1。

表1 兩組中央區淋巴結清掃期并發癥數據對比

注：短期聲音嘶啞：系聲音嘶啞等癥狀在半年內基本恢復正常；一過性低鈣癥狀：系術后出現口周及四肢麻木感；aFisher精確概率檢驗

2.3 兩組甲狀旁腺功能指標對比 經整體分析，兩組患者手術前后PTH和血鈣值在組間、時間及交互作用的整體差異均有統計學意義(均P<0.05)。在組內精細比較中，患者的術前術后PTH及血鈣值均呈現下降后緩慢上升恢復的過程，且治療前后差異有統計學意義(均P<0.05)。在組間精細比較中，納米炭組在術后4個時間點上，尤其是術后1個月和3個月的PTH值和血鈣值均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組手術前后PTH值和血鈣值對比(n=108)

注：PTH為甲狀旁腺激素；整體分析為兩因素重復測量方差分析，資料球型性校正采用HF系數法；時間精細比較為差值t檢驗，a為和組內第1時間點比較,P<0.05；組間精細比較為LSD-t檢驗，b為兩組同時點相比，P<0.05

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移最多見，且最常見累及部位在喉前區(Delphian淋巴結)、氣管前區以及氣管旁區[8-11]。國內指南建議在有效保護甲狀旁腺和喉返神經情況下，應行病灶同側中央區淋巴結清掃術，推薦級別B[3]。因此如何更徹底的切除中央區淋巴結，并且在術中盡量保護甲狀旁腺功能是甲狀腺癌手術的重點。納米炭作為最新一代的淋巴結示蹤劑，近來已開始應用于甲狀腺外科，可以嘗試借助納米炭的淋巴示蹤顯影和甲狀旁腺“負顯影”作用達到徹底清掃中央區淋巴結和間接保護甲狀旁腺功能的目的。

納米炭具有很強的淋巴趨向性，被注射到甲狀腺組織內后，可使甲狀腺及其引流區域的淋巴管和淋巴結黑染[6,12]。納米炭混懸液中的碳顆粒直徑是150 nm，以規則的團粒的形式懸浮于液體中[13]。毛細血管內皮細胞間隙是20～50 nm，而毛細淋巴管內皮細胞間隙為120～500 nm，且基膜發育不完整[12]，因此納米炭被注射進入器官組織后可迅速進入淋巴管或被巨噬細胞吞噬后進入毛細淋巴管，并在淋巴結內停留、聚集，不會進入血管。

在此研究中可以發現，納米炭在甲狀腺癌手術中的應用的確起到良好的淋巴結示蹤作用及甲狀旁腺“負顯影”保護作用。它增加了中央區淋巴結的清掃總數(P<0.001)以及轉移淋巴結的切除數(P<0.05)。另外通過監測術前、術后甲狀旁腺功能，本研究發現術后血鈣值及PTH 值較術前均出現明顯降低(P<0.05)，并隨時間推移緩慢升高并恢復；在整體分析和組間比較中可以發現，納米炭組在甲狀旁腺功能的保護上可能做的更好(術后PTH值及血鈣值上明顯高于對照組，尤其是在術后1個月和3個月時間點上)。此外納米炭的使用還減少了術后一過性低血鈣癥狀的發生頻率。由此可以看出，納米炭對甲狀旁腺功能的確起到了一定的保護作用。在控制并發癥方面，納米炭組同樣稍好于對照組。納米炭“負顯影”技術與喉返神經電生理監測技術的聯合運用，極大地降低了甲狀旁腺和喉返神經的損傷及術后出血等并發癥的概率。

盡管納米炭在甲狀腺外科應用前景廣闊，但仍有一定的適用范圍。筆者總結其適應證為：①理論上所有的甲狀腺手術均可應用納米炭，但原發病灶較大尤其是占據整個甲狀腺腺葉時，不建議使用。②在“負顯影”辨認保護方面，一般情況下的甲狀腺良惡性腫瘤手術均可使用。而當腫瘤較大尤其是胸骨后甲狀腺腫瘤，不建議使用。此外納米炭也有其缺點：①價格昂貴；②個體化差異導致注射劑量難以標準化；③延長手術時間。

本研究不足之處在于：①研究隨訪時間相對較短。②作為回顧性研究，入組的病例數較少，一定程度上影響研究結果的可靠性。

綜上所述，納米炭可以增加中央區淋巴結清掃數目及轉移淋巴結的切除率，且降低了甲狀旁腺暫時性損傷的風險，對術中、術后甲狀旁腺功能的保護起到了一定的作用。納米炭在甲狀腺乳頭狀癌手術中有一定臨床應用價值。