老年心肌病與衰老

李穩(wěn)，李剛

(1.河北北方學(xué)院研究生部，張家口 075000；2.河北省人民醫(yī)院)

隨著醫(yī)療水平和生活水平的提高，人類平均壽命隨之增加，越來越多的老年人被與衰老相關(guān)的心血管疾病困擾，老年心肌病則屬于其中的一種疾病。老年人老化過程中心肌不明原因的退行性疾病即為老年心肌病，是老年人心力衰竭的重要原因之一，同時也是引起老年人死亡的疾病之一。值得一提的是，老年心肌病是隨著年齡增長而發(fā)生的，并不是已認識的疾病所造成的心功能不全。心血管疾病是老年人群中最常見的死亡原因，同時心力衰竭的發(fā)病率隨著年齡的增加而增加。因此，了解老年心肌病與衰老機制是非常重要的。

老年心肌病簡單地說就是衰老對心臟的影響，其發(fā)生在人類以及大多數(shù)哺乳動物中，其特征為心臟功能降低、左心室肥大、心肌纖維化和細胞凋亡[1]。心臟功能包括能量平衡、腎上腺素受體和線粒體功能，在心臟衰老過程中這幾個部分可能會受到損害[2]。其中，心臟脂質(zhì)代謝的平衡對維持正常心臟功能至關(guān)重要。老年心肌病與心臟脂肪酸代謝中樞調(diào)節(jié)器即過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-α下調(diào)相關(guān)，這將會導(dǎo)致心臟脂質(zhì)的積累[3-6]。因此，脂肪酸代謝紊亂的損害可部分解釋與衰老相關(guān)的心臟功能惡化。

心血管系統(tǒng)的功能隨著衰老而改變，這些改變會明顯影響心肌生物學(xué)。隨著年齡的增長、動脈系統(tǒng)彈性下降和硬度增加會導(dǎo)致左心室后負荷和收縮壓升高，進而導(dǎo)致左心室肥厚。有研究指出，隨著年齡增長老年人心臟的收縮功能可無明顯變化，舒張功能及運動能力也降低[7]。后負荷增加、動脈系統(tǒng)硬化、收縮壓增高，最終可導(dǎo)致左心室肥厚。心臟舒張功能障礙將會導(dǎo)致運動能力降低進而增加老年人的死亡率[8]。衰老的小鼠心臟表現(xiàn)為左心室重量增加，收縮功能稍下降，舒張功能障礙，運動能力降低，心肌功能降低[9-10]。這與心臟纖維化、凋亡和炎癥相關(guān)基因表達增加有關(guān)[11]。心臟纖維化通常與轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β水平的上調(diào)相關(guān)，其也被認為是老年性心肌纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)[12]。炎性標志物的誘導(dǎo)也與衰老有關(guān)[13-14]。同樣，關(guān)于心肌細胞凋亡對心臟衰老過程影響的研究表明，心臟衰老過程中細胞凋亡率增加或不變[11，15]。此外，氧化應(yīng)激與心臟衰老特別是老年心肌肥厚有關(guān)[16]。隨著年齡的增長，人體對腎上腺素能刺激的反應(yīng)性降低且血漿兒茶酚胺水平增加[2]。與年輕人心肌相比，衰老的心肌更容易出現(xiàn)血流動力學(xué)和缺血性改變[17]。

1 脂肪酸代謝與老年心肌病

心臟每天泵出的血液超過7000 L，這使得心臟消耗大量的三磷酸腺苷(ATP)。為滿足對ATP的大量需求。脂肪酸氧化(FAO)是能源生成過程中的重要組成部分，因為它約占心臟ATP的70%[18-19]。脂肪酸(FA)在健康心臟中的利用是一個復(fù)雜的過程，包括幾個步驟：FA吸收，游離FA轉(zhuǎn)化為FA-CoA，F(xiàn)A存儲在三酰甘油(TG)，TG脂肪分解，脂肪酸向線粒體的轉(zhuǎn)移，β-氧化和ATP產(chǎn)生的氧化磷酸化。脂肪酸從細胞攝取到線粒體氧化的完美轉(zhuǎn)移可防止脂質(zhì)過量堆積。

一項研究表明，衰老會降低心肌脂肪酸利用率和脂肪酸氧化，而心肌對葡萄糖的利用率沒有任何差異[20]。幾種導(dǎo)致心臟功能障礙的原因如缺血、肥胖、糖尿病、膿毒癥和心力衰竭均與脂肪酸氧化受損有關(guān)，這會導(dǎo)致心臟脂肪酸代謝紊亂進而使脂質(zhì)積聚[21-22]。雖然幾項研究已經(jīng)證實，功能障礙的心肌中存在TG積聚[23-26]。心臟脂質(zhì)代謝紊亂及其脂毒性已被歸因于其他脂質(zhì)，如飽和游離脂肪酸、神經(jīng)酰胺、二酰甘油(DAGs)和酰基肉堿代謝異常，其變化隨著TG的變化而變化[22,25,27]。雖然心臟脂質(zhì)毒性與心肌功能障礙有關(guān)，但是它們是否介導(dǎo)衰老相關(guān)的老年心肌病尚未得到充分研究。

研究發(fā)現(xiàn)心臟脂質(zhì)積聚與衰老之間的關(guān)系即衰老的心臟增加了心臟脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白分化簇36(CD36)的表達；CD36基因消融可預(yù)防老年心肌病，這表明在這個過程中增加了心肌細胞對脂質(zhì)的攝取[28]。這些脂質(zhì)可觸發(fā)細胞凋亡、炎癥和線粒體功能障礙。

2 PPAR-α與老年心肌病

介導(dǎo)FA和ATP產(chǎn)生的幾種蛋白質(zhì)在PPAR-α的轉(zhuǎn)錄水平上受到調(diào)節(jié)[29]。PPAR-α由通過脂解從細胞內(nèi)TG釋放的FA激活。有研究顯示，抑制PPAR-α?xí)档托∈笮募≈舅岽x并降低心臟ATP水平，這會導(dǎo)致小鼠模型的心臟異常衰老，且小鼠模型可進一步發(fā)育但壽命降低[30]。抗氧化治療可減輕左心室功能障礙，這表明氧化損傷可解釋PPAR-α消融小鼠出現(xiàn)的心臟功能障礙[31]。

代謝組學(xué)分析顯示心臟葡萄糖含量隨年齡增長而下降，酮體供應(yīng)減少，F(xiàn)A合成改變[32]。使用降脂藥物阿托伐他汀治療20月齡大鼠的研究證實了PPAR-α抑制在加速心臟衰老中的重要性，阿托伐他汀可增加PPAR-α表達；用PPAR-α抑制劑預(yù)處理大鼠模型后可減弱阿托伐他汀對炎性細胞因子等的抑制作用，這進一步驗證了PPAR-α抑制與心臟衰老之間的關(guān)系[33]。因此，心肌PPAR-α的下調(diào)與衰老相關(guān)的老年心肌病有關(guān)。

3 β-腎上腺素能信號傳導(dǎo)與老年心肌病

心臟衰老病理生理學(xué)的一個組成部分是β-腎上腺素能信號傳導(dǎo)的損傷[2]。通常情況下，壓力會增加腎上腺去甲腎上腺素和以心臟為靶向的β-腎上腺素的釋放，同時交感神經(jīng)系統(tǒng)增加兒茶酚胺的釋放可增加收縮力和心率。活化的β-腎上腺素能誘導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶活化，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)形成增多。衰竭的心臟表現(xiàn)出心臟β-腎上腺素介導(dǎo)的兒茶酚胺反應(yīng)減少和心肌β-腎上腺素能信號異常[10]。

年齡相關(guān)的β-腎上腺素反應(yīng)性抑制發(fā)生在動物和人類中，其特征在于β-腎上腺素濃度降低和內(nèi)化[34]。來自不同年齡動物離體心臟左心室心肌細胞顯示在β-腎上腺素刺激期間的年齡相關(guān)性收縮性損傷與cAMP水平降低相關(guān)。

已有研究表明，在動物模型中心臟脂質(zhì)代謝紊亂及其脂毒性和脂質(zhì)的積累與擴張型心肌病有關(guān)，這與有關(guān)結(jié)果相一致[27]。心臟脂毒性是由毒性脂質(zhì)如DAG和神經(jīng)酰胺的積累引起的，它們激活相關(guān)途徑并損害兒茶酚胺引起的心肌收縮力和舒張功能異常[27-28]。棕櫚酸主要誘導(dǎo)DAG和神經(jīng)酰胺的形成，激活相關(guān)信號傳導(dǎo)并促進β-腎上腺素脫敏和心臟功能障礙[27,32]。代謝組學(xué)研究表明，衰老大鼠心臟的棕櫚酸利用率增加[35]，表明這種有毒FA在衰老相關(guān)的老年心肌病中可能發(fā)揮作用。

4 線粒體與老年心肌病

線粒體氧化能力受損是心臟衰老的另一因素，似乎在衰老過程中具有致病作用[5]。線粒體ROS生成的增加已被認為是細胞衰老的中心事件，而且是壽命的主要決定因素[10]。ROS的形成伴隨著氧化磷酸化和線粒體功能障礙的失調(diào)，進一步導(dǎo)致人類的衰老[36]。線粒體生物學(xué)變化對心肌細胞功能具有顯著影響。心肌細胞富含線粒體，由于電子傳遞鏈缺陷，線粒體功能隨著衰老而惡化[37]。老年人心臟線粒體DNA突變頻率增加，線粒體蛋白質(zhì)氧化損傷和線粒體結(jié)構(gòu)性缺陷，這與衰老有關(guān)[38-39]。

線粒體DNA缺陷的頻率增加，特別是缺失與老年心肌病有關(guān)；線粒體DNA突變對心臟衰老的重要性也已在人類模型中得到證實[40]。因此，由氧化應(yīng)激或線粒體DNA突變引發(fā)的線粒體功能障礙是心臟衰老的促成因素，會增加老年心肌病的患病風(fēng)險。

5 小結(jié)

衰老是導(dǎo)致心臟功能障礙的主要因素之一，因此了解老年心肌病與衰老的機制尤為重要。心臟的脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)、腎上腺素受體和線粒體功能對于維持正常心臟功能很重要。老年性心肌病與心臟PPAR-α的水平降低有關(guān)，PPAR-α是心臟脂肪酸氧化的主要物質(zhì)，可以抑制β-腎上腺素和線粒體功能，這些參與心臟衰老的成分或許可能成為老年心肌病的治療靶點。