酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓性白血病早期分子學(xué)反應(yīng)的預(yù)后意義

袁紅建，孫善芳，錢小麗，鄧銀芬，許如鑫

(泰州市第二人民醫(yī)院血液科，江蘇 姜堰 225500)

慢性髓性白血病(CML)是一類多能造血干細(xì)胞疾病，臨床以檢測(cè)到費(fèi)城(Philadelphia,Ph)染色體和BCR-ABL融合基因?yàn)榇_診依據(jù)。酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI)能夠靶向抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶活性，已顯示了良好的臨床效果。2017ESMO臨床實(shí)踐指南[1]提出CML患者接受TKI治療過程中疾病評(píng)價(jià)包括血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)檢測(cè)。本文回顧性地分析了63例初診慢性期CML患者Sokal積分與治療反應(yīng)之間的關(guān)系及使用TKI制劑治療后的3個(gè)月、6個(gè)月的BCR-ABL與后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)的完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)及主要分子生物學(xué)反應(yīng)(MMR)的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：分析了我院從2012年1月～2015年2月經(jīng)TKI治療的CML-CP患者，具備治療前及治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月時(shí)的染色體和BCR-ABL表達(dá)結(jié)果的病例共63例納入本研究。63例患者中男36例，女27例，35～73歲，平均47歲。所有患者的診斷及分期，Sokal積分以及TKI治療后達(dá)最佳、警告、失敗的標(biāo)準(zhǔn)均按照指南[1]。63例患者中54例給予伊馬替尼治療，9例給予尼洛替尼治療。伊馬替尼起始量為400 mg/d，尼洛替尼起始量為200 mg，2次/d，54例伊馬替尼治療的患者中有8例患者分別在治療起始后的8～18個(gè)月因治療不耐受及療效等因素而轉(zhuǎn)為尼洛替尼。所有病例的染色體及BCR-ABL基因均來自骨髓樣本。

1.2方法：統(tǒng)計(jì)63例患者治療前的年齡、脾臟大小、血小板及原始細(xì)胞數(shù)，計(jì)算Sokal評(píng)分， 比較不同Sokal危險(xiǎn)度分層在TKI治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月分別達(dá)最佳、警告、失敗的治療反應(yīng)的關(guān)系。根據(jù)其中3個(gè)月、6個(gè)月BCR-ABL的結(jié)果分為四組，Ⅰ組：3個(gè)月BCR-ABL≤10%患者，Ⅱ組：3個(gè)月BCR-ABL>10%，6個(gè)月BCR-ABL≤1%，Ⅲ組：3個(gè)月BCR-ABL>10%，6個(gè)月BCR-ABL 1-10%，Ⅳ組：3個(gè)月BCR-ABL>10%，6個(gè)月BCR-ABL>10%。比較了Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組治療后18個(gè)月的CCyR與24個(gè)月時(shí)的MMR與Ⅰ組的差異。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用χ2檢驗(yàn)分析Sokal危險(xiǎn)度分層與治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月治療反應(yīng)的關(guān)系。治療后EMR失敗的不同亞組與EMR組間的CCyR、MMR的比較分析采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

63例初診的慢性期CML患者，根據(jù)Sokal積分分析，23.8%(15/63)患者系高危，11.11%(7/63)中危，65.07%(41/63)低危。63例中有54例患者初始予伊馬替尼治療，8例在治療后因療效及不能耐受轉(zhuǎn)換為二代尼洛替尼，其中1例Sokal高危患者在治療后8個(gè)月進(jìn)行了轉(zhuǎn)換。選取治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月為觀察點(diǎn)，并去除1例早期轉(zhuǎn)換的患者，觀察62例患者在無TKI轉(zhuǎn)換的情況下Sokal危險(xiǎn)度分層與治療反應(yīng)的關(guān)系，見表1。結(jié)果顯示Sokal評(píng)分系統(tǒng)能夠預(yù)測(cè)3個(gè)月時(shí)的治療反應(yīng)(P<0.05)，而其與6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)的治療反應(yīng)未顯示相關(guān)性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1Sokal風(fēng)險(xiǎn)(低中危/高危)與TKI治療后不同時(shí)間點(diǎn)的治療反應(yīng)(例)

時(shí)間最佳低中危 高危警告低中危 高危失敗低中危 高危3個(gè)月41553266個(gè)月399425412個(gè)月3446684

注：Sokal積分與3個(gè)月的治療反應(yīng)存在相關(guān)性，①P<0.05

早期分子學(xué)反應(yīng)(EMR)是指慢性期CML患者在用TKI治療后3個(gè)月時(shí)BCR-ABL≤10%[2]。檢測(cè)CML患者在伊馬替尼治療后不同時(shí)間點(diǎn)的骨髓染色體及BCR-ABL，34例(53.97%)患者達(dá)到EMR，29例(46.03%)患者未達(dá)EMR，在EMR失敗的患者按6個(gè)月BCR-ABL水平分成的不同亞組中，6個(gè)月BCR-ABL≤1%患者與EMR組未顯示出差異(P>0.05)；6個(gè)月BCR-ABL 1-10%及6個(gè)月BCR-ABL>10%患者與EMR組比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2TKI治療后不同BCR-ABL水平分組預(yù)后比較[例(%)]

組別3個(gè)月6個(gè)月例數(shù)(%)18月CCyR24月MMRⅠ組BCR-ABL≤10%-3432(94.12)30(88.24)Ⅱ組BCR-ABL>10%BCR-ABL≤1%65(83.33)4(66.67)Ⅲ組BCR-ABL>10%BCR-ABL 1%～10%85(62.50)①3(37.50)①Ⅳ組BCR-ABL>10%BCR-ABL>10%154(26.67)①3(20.00)①

注：與Ⅰ組比較，①P<0.05

3 討論

慢性髓性白血病(CML)是一種惡性克隆性疾病，傳統(tǒng)的干擾素及小劑量化療的方法難以達(dá)到很好的血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解[3]，TKI的出現(xiàn)顯著改善了CML的預(yù)后，指南把達(dá)到CCyR和MMR作為TKI治療的最佳反應(yīng)，達(dá)到CCyR及MMR預(yù)示著良好的預(yù)后。但在TKI治療后仍有部分患者出現(xiàn)治療失敗，需要轉(zhuǎn)換其他治療方式。如何識(shí)別這部分預(yù)后不良的患者顯得尤為重要。

Sokal積分系統(tǒng)是評(píng)價(jià)CML患者危險(xiǎn)度的一個(gè)重要工具[4]，為了驗(yàn)證其在TKI時(shí)代的預(yù)后價(jià)值，本文分析了62例CML-CP患者的Sokal積分，發(fā)現(xiàn)其與TKI治療后3個(gè)月療效相關(guān)，與6個(gè)月及12個(gè)月結(jié)果未顯示出相關(guān)性。劉景華等觀察到Sokal低中危患者更易達(dá)到3個(gè)月BCR-ABL<10%[5]，與本文的結(jié)果相符； N.Iriyama等也發(fā)現(xiàn)Sokal評(píng)分可以預(yù)測(cè)3個(gè)月、6個(gè)月的TKI療效，但不能預(yù)測(cè)12個(gè)月的療效[6]，與本文在3個(gè)月及12個(gè)月的結(jié)果一致。據(jù)此本研究推測(cè)在TKI時(shí)代，Sokal評(píng)分可以預(yù)測(cè)CML-CP患者TKI治療3個(gè)月的反應(yīng)，對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后不具有良好的價(jià)值。早期分子生物學(xué)反應(yīng)(EMR)對(duì)CML患者的預(yù)后有著重要的價(jià)值已獲多數(shù)學(xué)者認(rèn)可，Marin D、Neelakantan P等均根據(jù)各自不同的研究提出早期干預(yù)可以根據(jù)3個(gè)月的分子學(xué)反應(yīng)來確定[7-8]。目前對(duì)3個(gè)月未達(dá)BCR-ABL<10%的患者(EMR失敗)，如何根據(jù)6個(gè)月的BCR-ABL結(jié)果來識(shí)別其中預(yù)后良好的患者研究較少。本文把EMR失敗患者在治療后6個(gè)月按BCR-ABL不同水平分成不同的亞組，發(fā)現(xiàn)EMR失敗組在治療后6個(gè)月BCR-ABL≤1%與EMR組療效無顯著性差異，而BCR-ABL 1-10%及BCR-ABL>10%均與EMR組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。據(jù)此本文推測(cè)CML-CP患者TKI治療后EMR失敗的患者中6個(gè)月BCR-AB≤1%仍能提示良好的預(yù)后，推測(cè)與3個(gè)月BCR-AB≤10%一樣可以作為早期干預(yù)的依據(jù)之一。