動態磁化率對比增強磁共振成像和血氧水平依賴 功能磁共振成像在腦卒中患者診治中的應用

韓建秀，藺鴻儒，牛向宏

靜息態功能磁共振成像(resting_state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI)中血氧水平依賴(blood_oxygenlevel_dependent，BOLD)信號的低頻振蕩(low_frequency oscillations，LFOS)反映了神經[1]和心臟/呼吸系統[2,3]的血流動力學狀況。而系統低頻振蕩表明大腦某個區域發生了時間延遲，同時可能提供腦灌注的相關信息[4]。基于局部延遲的低頻振蕩信號也能夠反映出局部血流的異常，即BOLD延遲或血流動力學滯后。本文探討BOLD延遲與幾個動態磁化率對比磁共振成像相關常數之間的相關性。此外，也探索BOLD延遲在區分急性缺血性腦卒中患者中輕度與嚴重低灌注中的潛在應用價值。現將結果匯報如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料：將2010至2015年期間41例本院缺血性腦卒中患者作為研究對象，其中男27例，女14例，年齡61～79歲，平均(69.61±5.32)歲。納入標準：(1)癥狀出現24小時內進行缺血性腦卒中確診；(2)癥狀出現24小時內進行動態磁化率對比磁共振成像及rsfMRI掃描；(3)達峰時間患者出現幕上腦梗死及可見性低灌；(4)在rsfMRI掃描中2個相鄰區域的最大位移超過3mm或整個掃描中平均逐幀位移超過0.5mm。本研究得到醫院倫理委員會的批準。

1.2 BOLD與動態磁化率對比磁共振成像：患者出現癥狀到磁共振成像檢測的中位時間為13小時(四分位數間距2.4～17.3小時)。20例患者在癥狀出現4.5小時內進行掃描，25例患者接受靜脈注射血栓溶解。患者腦卒中評分量表平均得分為4(interquartile range，IQR=3～12)，放電時為2(IQR=1-5)。灌注加權圖像的病變體積中位數為14.6毫升(IQR=5.9～28毫升)。23例患者進行磁共振血管造影確定為血管閉塞，10例患者有梗死。所有rsfMRI的平均幀位移范圍從0.07到0.35mm(中值為0.2mm),動態磁化率對比磁共振圖像為從0.09到0.48mm(中值為0.21mm)。

針對患者興趣區域的BOLD延遲平均值、達峰時間(time to maximum，Tmax)延遲、平均通過時間(mean transit time，MTT)延遲、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、腦血流量(cerebral blood flow，CBF)及變差系數(coefficient of variation，CoV)進行分析。每個像素的灌注值都進行比較。嚴重梗死患者血管內Tmax延遲超過6秒的像素繪制低灌注圖。

1.3 統計學處理：MATLAB 9和SPSS 23對數據進行統計分析。使用皮爾森相關系數對每個患者興趣區域平均灌注值之間的關系進行評估。基于多重線性回歸評估患者的動態磁化率對比磁共振成像參數、BOLD延遲與變差系數之間的相關性。另外，接受者操作特性曲線分析評估灌注圖在預測患者嚴重低灌注組織(Tmax>6秒)的可靠性。匯總分析最佳灌注閾值。

2 結果

2.1 動態磁化率對比磁共振成像與BOLD延遲之間的關系：圖1顯示了不同動態磁化率對比磁共振成像與BOLD延遲參數之間的相關系數分布(為了方便比較，也顯示了每例患者核磁共振成像參數之間的相關性)。達峰時間Tmax與靜脈參考信號VS7(venous reference signal，VS)(0.59，IQR=0.48～0.70)，平均通過時間MTT與全腦參考信號WB3之間(0.49，IQR=0.19～0.80)之間的相關性最好。腦血流量CBF與靜脈參考信號VS7的相關性最好(0.41，IQR=0.57～0.25)，而CoV與CBV之間的相關性較好(0.36，IQR=0.23～0.50)。

圖1 患者不同興趣區域灌注圖的相關系數分布

2.2 磁共振成像參數與BOLD延遲及CoV之間的關系：基于多重線性回歸分析對患者血氧水平依賴延遲(靜脈參考信號VS7)及CoV與磁共振成像參數Tmax、MTT、CBF和CBV的關系進行分析。動態磁化率對比磁共振成像預測血氧水平依賴信號延遲的平均R2值為0.51(SD=0.17)，而預測血氧水平依賴信號變化系數的平均R2值為0.34(SD=0.14)。表1顯示了所有患者的平均標準β系數及標準差SD(Standard deviation)。

表1 磁共振成像預測BOLD延遲VS7及CoV的多重線性回歸模型結果

2.3 嚴重低灌注組織的預測：獨立接受者操作特性(ROC)分析中，每例患者平均通過時間MTT的曲線下面積(AUC)中位值為0.83，可以預測嚴重低灌注(定義達峰時間>6秒)。表2顯示單個患者曲線下面積的中值及四分位距(IQR)。具有最高的中位曲線下面積的是靜脈參考信號VS3(0.73)。接著對所有患者的數據進行匯集分析，結果顯示預測腦卒中患者嚴重低灌注的BOLD參數是靜脈參考信號VS3(曲線下面積0.75)及全腦參考信號WB3(曲線下面積0.75)。平均通過時間MTT的曲線下面積是0.85。

表2 基于BOLD信號延遲預測嚴重低灌注(Tmax>6s)的ROC分析結果

3 討論

有證據表明動態磁化率對比磁共振成像與BOLD延遲在評估健康大腦組織的血流水平時提供相似的信息[5]。BOLD延遲也許是動態磁化率對比磁共振成像的一種非侵入性的替代途徑。因為需要靜脈造影劑，動態磁化率對比磁共振成像在研究及臨床應用中有部分局限性，數據的重復性也比較差。而且，大腦中釓沉積物是否有害同樣引起了人們的普遍關注[6]。BOLD延遲可以檢測到急性腦卒中的低灌注[7,8]，亞急性腦卒中[9]，和慢性腦血管疾病[8～10]。之前對急性腦卒中患者的小樣本研究并沒有對BOLD延遲與動態磁化率對比磁共振成像之間的關聯進行定量評估。此外，還有其它幾個問題尚未得到解決。首先，目前還不清楚BOLD波動與低灌注如何對應。第二，作為一個血流動力學的相對度量，BOLD延遲可否識別出更為嚴重的低灌注組織。血流動力學受損的嚴重程度對腦卒中診斷治療非常關鍵，因為嚴重受損表明組織有梗死危險或已梗死。因此，灌注評估技術需要能區分輕度和嚴重受損的組織[11]。

本文結果顯示BOLD與磁化率對比磁共振成像的幾個相關參數密切相關，包括Tmax、MTT及CBF。盡管BOLD延遲的生理機制目前并不完全清楚，普遍認為組織中含氧血延遲抵達(相對于參考區域)是受到呼吸和心臟循環異常的影響。這與磁化率對比磁共振成像中可能與Tmax相對應，Tmax表示造影劑團注從靜脈到組織所需的時間[12]。而本文研究結果也顯示磁化率對比磁共振成像參數Tmax與BOLD延遲(靜脈竇參考值)之間的相關性最高；BOLD信號變化系數與CBV之間具有相關性。基于動態磁化率對比磁共振成像預測BOLD信號延遲與缺血性腦卒中患者嚴重低灌注相關。事實上，已有研究表明Tmax和BOLD延遲之間存在密切關聯[5,10]。此外，MTT主要反映了微血管灌注[13]。

Tmax是BOLD的主要預測因子，但是當Tmax的影響調整之后平均通過時間在一定程度上可以預測BOLD。然而，MTT與BOLD之間的聯系更多顯示出個體差異，這可能是因為MTT比Tmax在精確測定濃度時間曲線下面積及動脈輸入功能時更具獨立性[14]。

rsfMRI最吸引人的特點是一次掃描能提供多種類型的信息[14]。因此，被廣泛用于研究大腦區域功能連接及血流評估。本研究顯示它能夠提供血容量變化的信息。BOLD信號的CoV反映了平均值上下的振蕩波動，且與CBV中度相關(而不是BOLD延遲)。CBV反映血管大小和密度，健康者的近期血管密度與BOLD信號的系統性低頻振蕩相關[16]。急性腦梗死周圍區域CBV的升高可能是一種保護性反應，暗示有良好的側支代償血流[17]。因此，對其評估可能提供急性腦卒中其它有用的信息。

磁化率對比磁共振成像的優點之一是Tmax與MTT的定量閾值可以幫助識別不干預情況風險組織發展成嚴重低灌注梗死。本研究發現BOLD延遲的嚴重程度可以預測嚴重的低灌注(定義為達峰>6秒)，且具有中等準確度。對急性腦卒中患者的未來縱向研究或許能進一步確定BOLD延遲在預測組織梗死的價值。

BOLD延遲與磁化率對比磁共振成像參數之間的關系顯示出廣泛的個體差異性，這可能由于個體心肺生理機能差異導致的結果。心率和血壓的波動對于BOLD低頻振蕩有貢獻，甚至對同一個患者顯示出明顯的晝夜變化[18]。

當前條件下，BOLD延遲技術仍有一定的應用限制。使用靜脈竇信號作為參考在本次和之前研究中都顯示出了一定的應用前景[19]。但是，它需要手動描述或使用特定模板[5]，使其在日常臨床中的使用不方便。然而，全腦信號也很容易獲得，典型腦卒中患者中梗死的異質性意味著不同患者BOLD延遲計算的不同。此外，由于rsfMRI的信噪比要比磁化率對比磁共振成像低，導致對運動特別敏感。最后，rsfMRI的時間分辨率在這項研究中低于磁化率對比磁共振成像(2.3比1.3秒)，以及2個序列的空間分辨率明顯不同，導致它們的直接比較很難。

綜上所述，盡管BOLD延遲對患者可能發展成梗死的組織進行預測的準確性需要進行縱向研究來驗證，但本研究結果還是能夠顯示出BOLD信號延遲可以識別缺血性腦卒中患者的嚴重低灌注，可作為動態磁化率對比磁共振成像評估急性腦卒中患者的一種潛在替代途徑。