強化降脂方案對非ST段抬高型急性冠狀動脈 綜合征患者纖溶系統影響的分析

龍芙蓉，易星航

2015年公布的《中國心血管病報告》中指出，心血管病(CVD)依然是導致我國城鄉居民死亡的首要原因。我國目前CVD現患人數約為2.9億，且患病人數仍處于快速增長階段，心血管病防治工作刻不容緩[1]。非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征(NSTE_ACS)是急性冠狀動脈綜合征的一種，發病原因與血管內皮炎癥反應及不穩定斑塊破裂有關[2]。部分未接受冠狀動脈內介入治療(PCI)或主動脈-冠狀動脈旁路移植(CABG)手術的患者仍采用口服用藥保守治療[3]。他汀類藥物調節脂質代謝同時，延緩了動脈粥樣硬化的進程，有效降低血管內皮的炎癥損傷，是NSTE_ACS患者藥物治療方案中重要部分[4]。2014年ACC血脂控制指南中指出，對于已發作心血管疾病患者通過采用強化降脂方案能夠實現更大的臨床獲益[5,6]。本文選取我院心內科收治的采用保守治療干預的NSTE_ACS患者122例，觀察強化降脂方案對患者纖溶系統及近期心血管不良之間的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院2015年1月至2016年6月收治的NSTE_ACS患者122例，疾病診斷標準參考2013年ACC發布《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者管理指南》[7]中疾病診斷標準。納入標準：符合NSTE_ACS診斷標準未接受PCI術或CABG術的保守治療患者；經患者本人及其家屬考慮后拒絕血運重建治療PCI或CABG治療患者；自愿參與本試驗并簽署知情同意書患者。排除標準：全身系統性疾病或免疫系統疾病患者；近期服用腎上腺皮質激素或其他免疫調節劑藥物患者；既往接受PCI術或CABG術治療患者；惡性腫瘤患者；嚴重肝腎功能不全患者。采用隨機數字表法將其分為觀察組與對照組，每組各61例。觀察組，男36例，女25例；年齡48～81歲，平均(62.02±6.49)歲；病程2～7年，平均(3.38±0.84)年。對照組，男34例，女27例；年齡45～81歲，平均(64.23±8.50)歲；病程1～5年，平均(3.99±0.84)年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。

1.2 方法：兩組患者入院后均予規范化治療方案，包括抗凝、抗血小板聚集、抗缺血等藥物治療，藥物選擇阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷片、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、鈣離子拮抗劑(CCB)、硝酸酯類等常規基礎藥物。抗凝治療藥物選擇皮下注射低分子肝素鈣(廣東天普生化醫藥股份有限公司)：0.4ml/次(體重>60kg患者0.6ml/次),12h/次,連用7天。具體方案及劑量根據患者的病情調整。

對照組采用普通降脂方案：口服瑞舒伐他汀鈣片：10mg/次，1次/天，于每日晚餐后服用。觀察組采用強化降脂方案：口服瑞舒伐他汀鈣片：20mg/次，1次/天，于每日晚餐后服用。兩組患者均治療30天。

觀察指標：(1)血脂指標：對比兩組患者用藥前及治療30天后血脂相關指標情況，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL_C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL_C)水平。(2)纖溶系統指標：采用酶聯免疫法檢測兩組患者用藥前及治療30天后血漿纖溶酶原激活物(t_PA)、人纖溶酶原激活劑抑制物(PAI_1)表達水平。(3)近期心血管不良事件：患者出院6個月后，隨訪兩組患者近期心血管不良事件，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭、再發性心絞痛等。(4)安全性指標：記錄兩組患者服藥前后，肝酶變化情況，記錄指標包括谷草轉氨酶(AST)、血清肌酐(Scr)、谷丙轉氨酶(ALT)、CK(肌酸激酶)水平。藥物性肝損害標準為AST或Cr與正常值比較升高3倍以上。

2 結果

2.1 血脂指標比較：兩組患者經過藥物治療后，TC及LDL_C水平均降低差異有統計學意義(P<0.05)，TG及HDL_C水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組患者TG及LDL_C低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者血脂相關指標比較情況

注：與同組治療前比較*P<0.05；與對照組治療后比較#P<0.05

2.2 纖溶系統指標比較：治療后，兩組患者t_PA水平上升，PAI_1水平下調差異有統計學意義(P<0.05)，但觀察組患者改善水平優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者纖溶系統指標比較

注：與同組治療前比較*P<0.05；與對照組治療后比較#P<0.05

2.3 近期心血管不良事件比較：見表3。

表3 兩組患者不良反應比較[例(%)]

2.4 安全性比較：用藥期間，兩組患者AST、ALT及CK均存在不同水平的升高，但未到達藥物性肝損傷程度。兩組患者AST、ALT、SCr及CK水平差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者肝酶水平比較

注：與同組治療前比較*P<0.05

3 討論

冠心病是嚴重威脅中老年人身體健康的常見心血管疾病。NSTE_ACS多由炎癥反應和不穩定斑塊破裂導致冠狀動脈管腔不完全閉塞。關于NSTE_ACS治療應選取保守用藥或介入治療臨床一直有較大的爭議。部分患者發作初期臨床體征不明顯，錯過PCI治療時機，或閉塞程度較輕，臨床常予保守治療方式。中華醫學會心血管病學分會2012年發布的NSTE_ACS指南中指出[8]，對于NSTE_ACS患者，血管狹窄不嚴重患者不主張侵入式治療方式，藥物治療為主要推薦治療方案。NSTE_ACS患者動脈粥樣硬化是發病的主要病理基礎，導致動脈粥樣硬化的病理因素眾多，目前公認的學說主要為“內皮損傷反應學說”及“炎癥反應學說”，即不同因素導致動脈內皮功能受損，導致炎癥纖維增生沉積斑塊形成，因此內皮功能受損是疾病發生發展的重要影響因素[9]。

目前已有充分證據顯示，對于冠心病患者及高危人群降低LDL_C患者可明顯獲益[10]。隨著關于LDL_C對加速動脈斑塊進程的研究證據不斷增加，有學者提出了對于LDL_C的控制標準原則應遵循“the lower,the better”。但部分證據指出對于心血管風險較低患者，LDL_C的低水平控制并未使患者收益增加[11]。2001年ATPIII發表的指南共識中指出血脂控制指標應該有分級管理的概念。根據不同人群的危險因素進行管理，心血管病高危群體的LDL_C控制目標應低于2.6mmol/L，而極高?；蛞鸦疾∪巳篖DL_C可降至1.8mmol/L以下。REVERSAL[12]和ASTEROID[13]研究顯示，冠心病患者在使用高強度他汀方案干預治療18～24個月后，血管內超聲(IVUS)檢測顯示斑塊進展延緩，甚至出現逆轉?；谀壳皩谛牟』颊唛_展的幾項大型研究美國ACC2014年發布的血脂控制指南指出，心血管疾病患者推薦使用中或高強度的降脂治療。目前臨床對他汀使用劑量的疑慮主要針對增加劑量后的不良反應問題。但臨床工作中必須考慮患者的綜合獲益情況，在不良反應及有效性中選取平衡，為不同危險分層的患者制定合理的降脂指標。

本研究發現，兩組患者服用藥物治療30天后，TC、LDL_C表達水平均降低，同時觀察組患者TC、LDL_C表達水平低于對照組。上述結果表明雖然兩種降脂方案對患者的TC、LDL_C均有調節作用，但強化降脂組對于LDL_C控制水平更佳。隨后本文對比了治療前后兩組患者t_PA及PAI_1表達水平發現，觀察組患者治療后t_PA表達升高，PAI_1表達降低的幅度更為明顯。t_PA及PAI_1是由內皮細胞合成和分泌的纖溶系統的兩個關鍵調節因子。t_PA通過與血栓中的纖維蛋白特異性結合溶解血栓，抑制血小板聚集。而PAI_1是t_PA的快速抑制物，二者之間的制約平衡維護了纖溶系統的平衡。t_PA/PAI_d的比值能夠判斷出纖維蛋白在血管內膜沉積情況，幫助臨床醫生預測纖維蛋白在血管內膜沉積的發生[14]。藥理學研究認為，他汀中有效成分能夠抑制血管內皮甲基戊酸合成，阻斷了細胞內信號的轉導，從而發揮調節內皮纖溶系統活性作用。在用藥隨訪期間，兩組患者均未發生嚴重的藥物所致肝損傷及橫紋肌溶解等嚴重不良反應的出現。本文對比兩組患者服藥期間的主要肝酶變化情況，AST、ALT及CK均存在不同水平的升高，但未到達藥物性肝損傷程度。上述結果表明強化降脂方案短期內的安全性有一定保證。本文對比了兩組患者治療期間近期心血管不良事件結果發現，觀察組患者的總不良反應發生率為9.84%，對照組患者為19.67%。這可能與隨訪時間的設定有一定關系，更多預后及患者獲益情況需長時間的隨訪觀察證明。

綜上所述，對于NSTE_ACS患者強化降脂方案對患者LDL_C的控制水平更佳，能夠維持患者纖溶系統的平衡，且安全性有一定保障，對于患者遠期獲益情況有待通過擴大樣本量、增加隨訪觀察時間進一步驗證。