良性前列腺增生病因及發病機制的研究現狀

任 毅 王 瑤 鄭入文

(1 北京中醫藥大學東直門醫院,北京,100700; 2 北京中醫藥大學,北京,100029; 3 北京中醫藥大學東方醫院針灸科,北京,100078)

良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia,BPH)是導致中老年男性排尿障礙的常見泌尿系統疾病。其以尿頻、尿急、夜尿增多等膀胱刺激癥狀以及排尿時間延長、尿線變細、進行性排尿困難等尿路梗阻癥狀為主要臨床表現,并可伴有小腹部墜脹感或腰骶痛等其他表現,嚴重時可引起急性尿潴留或上尿路病變等繼發癥。BPH的發生不僅顯著地降低了患者的生命質量[1],而且對患者的身心健康造成了極大的影響,并由此而導致了一系列嚴重的社會影響和經濟負擔。在組織學上BPH的發病率隨著年齡的增加而增高,在臨床癥狀上BPH的發病率日益增高,而且發病年齡日趨于年輕化,男性自35歲起前列腺會出現不同程度的增生,多數BPH患者在50歲左右開始出現臨床癥狀,60歲男性其發病率>50%,80歲時高達80%以上[2]。

BPH的發生發展是多種因素共同作用的結果,其中,正常功能的睪丸和年齡是目前醫學界公認的2個必要因素[3]。近年來國內外針對BPH病因病機的研究取得了一定的進展,現報道如下。

1 BPH與代謝綜合征(MS)

MS是以肥胖、高血壓、糖耐量異常或糖尿病、血脂代謝紊亂、高尿酸血癥等為表現的一組征候群。研究[4]表明肥胖是BPH的獨立危險因素,又有研究[5]證實高血壓、高血脂、糖尿病等代謝綜合征與BPH的發生發展密切相關,MS引起的代謝紊亂在BPH發展中起加劇作用。盡管目前大量的研究已經證明BPH和MS常常同時存在,但臨床證據提示MS的相關癥狀可能對BPH的發生發展起著更重要作用[6]。

2 BPH和高血壓

Hwang EC[7]提出伴有高血壓的BPH患者比無高血壓的BPH患者有更高的IPSS評分和更大的前列腺體積,研究表明本病與高血壓及下尿路癥狀的病理生理之間有一定的關系,高血壓可能是BPH發生發展的因素之一。Hammarsten[8]等的研究表明前列腺的體積與收縮壓的高低呈正相關,高血壓病所引起的前列腺增生組織內細小動脈內膜的增厚硬化是其主要的作用機制。MTOPS研究[9]指出,長期血壓升高可誘發前列腺組織血管增生,進一步促進前列腺體積的增大。目前BPH和高血壓二者最顯著的相關性是交感神經系統的興奮性增強,在治療BPH合并高血壓時,Parsons等[10]對合并高血壓的BPH患者進行臨床研究,發現每天口服超過4 mg多沙唑嗪的患者,不僅對前列腺梗阻癥狀有顯著的改善,同時還能很好地控制血壓水平;相反,如果高血壓控制在正常范圍,也可以明顯改善BPH的癥狀,有利于延緩BPH的發生發展。其研究間接反應了高血壓與BPH病程發展之間存在一定的相關性。

3 BPH與高脂血癥

陳定雄等[11]通過病例對照研究證實高脂血癥與BPH的發病呈正相關,Nandeesha[12]等研究發現BPH患者的血漿總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇比無BPH者的高,而高密度脂蛋白膽固醇比無BPH者的低,推測血脂代謝異常是BPH的影響因素之一。脂質代謝紊亂和動脈粥樣硬化導致前列腺血流明顯減少,引起缺血缺氧性改變,組織學上表現為前列腺基質纖維化、增厚,這可能與BPH的發生發展相關;而BPH的下尿路癥狀反過來又會影響膽固醇的正常清除,從而進一步加快動脈粥樣硬化的進程。Ozden[13]等將78例BPH患者進行病例對照研究,發現合并高脂血癥組的HDL-C水平較正常組明顯降低,TG水平較正常組明顯升高,CHO、LDL-C水平在2組之間則差異無統計學意義,推測BPH和高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油的關系更為密切。相關研究[14]發現食物中的脂肪酸也在一定程度上影響著前列腺組織的生長,低脂飲食國家的心血管疾病發生率較低,其BPH發生率也較低,再次驗證了BPH與高脂血癥和動脈粥樣硬化的相關性。

4 BPH與糖尿病

胰島素抵抗是MS病理生理發展過程的核心環節,既可導致糖調節紊亂,又影響機體多系統功能,加快動脈粥樣硬化的進展,胰島素抵抗所引發的一系列內分泌失調或許是其促進BPH病程發展的關鍵因素。Parsons[10]等通過研究發現前列腺增長的速率與空腹血糖增長的速率呈正相關。男性糖尿病患者的BPH發病率大約是血糖正常男性的兩倍,血糖升高BPH發病風險也相應增加。胰島素抵抗引起胰島β細胞要分泌更多的胰島素,發生高胰島素血癥,Abclollah F[15]等研究表明代償性的高胰島素血癥和胰島素抵抗是BPH的危險因素。Hammarsten等[8]研究表明空腹血漿胰島素最高(>13 mU/L)的組比最低的組(<7 mU/L)明顯地具有更大的前列腺體積和更高的前列腺增長速率,其論證了空腹血漿胰島素與BPH的關系。劉芳等[16]對80名BPH患者進行研究:合并糖尿病的BPH患者膀胱最大容量,最大尿流率,殘余尿量,最大尿流時逼尿肌壓力,膀胱順應性及膀胱出口梗阻發生率等方面,與無糖尿病BPH患者差異有統計學意義,糖尿病加重了BPH患者的膀胱功能障礙。胰島素樣生長因子在前列腺細胞生長過程中起到重要作用,胰島素與其受體同源,髙胰島素血癥使胰島素與其受體結合,刺激前列腺細胞分裂、生長。另一方面,糖尿病患者的高血糖可致前列腺的毛細血管基底膜增厚、血管內皮細胞增多等病理改變,損傷前列腺小血管,造成前列腺組織的缺血缺氧,進一步加重BPH的發生發展。糖尿病可使機體內環境紊亂,多方面影響BPH的發病機制,隨著糖尿病病程進展,患者BPH的病變程度也相應加重。

5 BPH與肥胖

肥胖是指脂肪在體內過度積聚或者脂肪分布異常,肥胖容易繼發很多慢性代謝性疾病,一些研究發現肥胖對BPH的發病率有一定影響。Parsons等[10]研究發現肥胖指數與前列腺體積呈正相關。時浩清[4]進行肥胖與BPH相關性的調查分析后發現,肥胖是本病的獨立危險因素,尤其是向心性肥胖者發生BPH的危險性更高,其通過脂肪組織的內分泌作用、交感神經系統亢進、性激素平衡失調、氧化應激、胰島素抵抗及高胰島素血癥等多個環節增加BPH的發病風險和發展程度。Xie LP等[17]研究也顯示,比較與BMI正常的人群,超重和肥胖的人群有更高的BPH發生率,提示肥胖者有更高的BPH發病風險。Kristal等[18]研究表明性激素主要在腹部脂肪組織中進行轉化合成,故中心型肥胖患者更容易伴隨性激素水平的異常,而性激素平衡失調可促進BPH的發生發展;另外中心型肥胖患者較正常人的腹腔壓力高,通過增加腹腔靜脈壓誘發靜脈瓣功能不全,進而導致精索靜脈曲張,最終造成前列腺的病變,這是肥胖導致BPH發生的另一個原因。

6 BPH與血管病變

BPH與血管病變存在一定的相關性。血管病變的危險因素包括高齡、吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病等。Saito等[19]對前列腺缺血誘導的自發性高血壓大鼠研究發現其腹側前列腺增生,認為前列腺供血不足是BPH發生發展的可能機制。范德民[20]研究發現微血管病變與BPH患病率及其相關參數密切相關,微血管病變在BPH的發病中發揮了巨大作用,可能是本病發生發展的重要因素之一。總之,血管病變對BPH發生發展有著重要作用,研究引起血管損害的高危因素對BPH病因有著積極意義。

7 BPH與生活方式

BPH旳發病與吸煙、飲酒、運動、動物蛋白和脂肪的攝入量、性活動等生活方式之間也存在較大的關聯。

7.1 BPH與吸煙 現在很多研究表明吸煙與BPH發生有一定的聯系,覃汝天等[21]的研究表明吸煙與非吸煙人群患病率比較,吸煙人BPH的發病率率明顯偏高。沈文等發現[22]吸煙多于200支/年的BPH患者與不吸煙者比較前列腺體積顯著增大,而吸煙少于199支/年的BPH患者與不吸煙患者之間前列腺體積則無統計學差異,IPSS評分隨煙齡與煙量的增加而增加。齊建軍等[23]研究也表明吸煙與BPH發病率呈正相關,他們認為每日吸煙支數與吸煙年限的乘積>400時,BPH的患病率會明顯增加。吸煙可以增加人體內睪酮和雌激素水平,因此吸煙勢必會增加前列腺增生的發展[24],另一方面已有研究表明吸煙與微循環改變密切相關,吸煙可引起微循環障礙[25],可能在BPH的發生發展中也起到了關鍵作用。

7.2 BPH與飲酒 BPH發病與飲酒之間可能存在一定的關聯,但其作用機制目前尚不明確。冀楠等[26]研究表明,飲酒者較不飲酒者的BPH發病率呈非線性降低;但在飲酒量達到60 g/d以上時,其保護作用反而下降,BPH發病率與飲酒量之間呈U型相關,表明適量飲酒是BPH的保護因素,而過度飲酒則可成為BPH的危險因素。保護作用可能是通過適量飲酒對微血管的保護作用來實現的[27]。

7.3 BPH與運動 經常參加體育鍛煉的患者BPH患病率降低,封穎璐等[28]研究表明不堅持體育鍛煉的老年人群前列腺增生等慢性病的患病率會增高。Raheem OA等[29]研究認為經常進行體育鍛煉的老年人比其他同齡人BPH的發生率明顯低。文娟[30]等將BPH患者和無前列腺疾病患者各380例進行比較研究,結果發現:從事體力勞動活動者與平時活動量較小的工作者比較,其患BPH的危險性大為降低。經常參加體力活動者的全身各個組織器官血液循行較好,心血管事件的發生率較低,同時對前列腺血管病變具有一定的保護作用,能夠降低BPH的發生。

7.4 BPH與性活動 BPH的發生與性活動之間關系密切,手淫、性交等都會對前列腺造成一定的影響。劉妍[31]等研究表明男性性生活頻率越高,其BPH的發病率也越高。賈勇[32]等研究揭示了BPH的發病率與初發遺精年齡、手淫和35歲之前性生活的頻率之間的相關性。邵強等[33]指出BPH的相關癥狀在一定程度上會嚴重影響配偶的生命質量,BPH和性活動關系密切,BPH也會引起早泄、勃起功能障礙等癥,臨床上表現出二者相互影響的特性。

7.5 BPH與飲食結構 蛋白質是人體最重要的基本組成成份之一,健康的膳食指南推薦植物蛋白和動物蛋白的攝入要保持均衡。盧智泉[34]研究表明:在保證基本能量需求的前提下,BPH的發病率隨著總蛋白攝入量的升高而呈下降趨勢,尤其是動物蛋白的作用更加明顯,但當攝入量大于35 g/d時這種保護作用就會減弱。新鮮的蔬菜、水果、豆類和谷類中的某些成分與BPH的發病相關,其經過胃腸道微生物加工后可產生某些具有調節前列腺表皮和間質細胞相互關系的類雌激素樣作用的特殊分子[35]。此外富含維生素的食物可以對BPH等前列腺疾病起到積極的預防作用。Vaughan等[36]發現維生素D在前列腺上皮細胞中表達,能使前列腺細胞遠離氧化應激反應,起到特有的保護作用。

8 BPH與前列腺炎

近年來,炎性反應在BPH的發生發展中的重要性已逐漸被凸顯出來。老年男性前列腺組織中急、慢性前列腺炎性反應的檢出率超過80%[37]。炎性反應會加重BPH患者的下尿路癥狀[38]。周樹軍等[39]研究指出合并前列腺炎的BPH患者的前列腺體積與炎性反應程度呈正相關。BPH發病機制的相關性研究證實BPH患者炎性病理改變越嚴重,其血清特異性抗原值越高[40]。高衛軍等[41]研究表明慢性前列腺炎與BPH之間存在相互促進作用。慢性前列腺炎可導致BPH病理變化的產生,而BPH又可加重慢性前列腺炎的發展。在臨床實踐中,早期對前列腺炎進行合理干預和治療,可以預防或延緩BPH的發生。

9 BPH與雄激素、雌激素

前列腺與雄激素之間聯系非常緊密。前列腺的生長發育、結構和功能的完整性乃至病理變化的產生均依賴于雄激素的作用[37]。睪丸是前列腺雄激素的主要來源。作用于前列腺細胞中的雄激素通過5α-還原酶的催化作用轉化為雙氫睪酮(Dihydrotestosterone,DHT),繼而通過芳香化作用轉變為雌二醇。DHT是人體內作用最強的雄激素,其活性是睪酮的2～3倍,其與雄激素受體的結合量是睪酮的4～5倍。雄激素作用是BPH發生發展的必要條件。雄激素與前列腺細胞上的相應受體結合,通過抑制細胞凋亡及促進細胞增殖作用引起前列腺細胞的增殖凋亡失調,繼而導致前列腺增生[42]。用雄激素刺激無正常睪丸功能的動物可誘發BPH的發生[43]。DHT做為雄激素的一種,其濃度在BPH組織中比正常組織中明顯增高,其與前列腺腺體內受體的親和力更強。DHT雖然對前列腺的正常生長發育起促進作用,但同時也會導致前列腺增生等病理性改變。DHT通過刺激間質組織并引發其細胞增殖,同時誘發上皮細胞發生分裂,促進BPH的發生發展。雄激素存在是BPH發生的前提和基礎。

雌激素是人體內另外一種重要的激素,它通過調節細胞的生長和凋亡促進生殖系統和中樞神經系統的發育。人體內最主要的雌激素是雌二醇。男性體內除了30%的雌激素直接來自睪丸滋養細胞外,其余均由腎上腺和睪丸所分泌的雄性激素經芳香酶作用轉化而來。雌激素是前列腺纖維基質刺激因子,其通過與相應受體結合誘導前列腺基質細胞的分化和上皮的細胞增殖[44]。國外有學者通過動物實驗證明,雌激素可以使去勢實驗性犬的前列腺平滑肌細胞增生,并運用雌激素成功地培養出BPH動物模型,提示雌激素直接或間接地參與了BPH的發病過程[45]。雌激素可能是BPH主要致病原因。

另外,有學者認為血清雌/雄激素比例隨著年齡的增長而升高也是導致BPH發病的原因。19世紀40年代有研究就指出BPH的發生在于雌、雄激素間的平衡,而不單單是雌激素或者雄激素在體內水平的高低,后人也印證了這一說法,單用雌激素或者雄激素來誘導實驗性犬發生BPH,不及聯用雌、雄激素誘導出的BPH的表現更貼合臨床實際。Vignera[46]等研究認為中老年男性體內雌/雄激素比例的變化對前列腺細胞的增殖與炎性反應發展起關鍵作用。

10 BPH與細胞調亡

細胞的凋亡與增殖之間的比例失衡可能是引發BPH的根本原因,有研究表明BPH的上皮細胞中抗凋亡基因及其蛋白的表達量顯著高于正常前列腺,因此我們推測在BPH病變進程中上皮細胞表現出很強的抗凋亡特性。細胞凋亡的作用是日益受到重視的一個發病機制。張敏道等[47]發現BPH患者中抗凋亡蛋白Bcl-2基因呈強陽性表達,這可能是造成前列腺移行帶上皮細胞凋亡減少的重要機制。

11 BPH與生長因子

有研究報道生長因子及其受體的活性與BPH的病變發展有直接的關系。在前列腺組織中存在一種堿性成纖維細胞生長因子,其可以促進成纖維細胞有絲分裂,這種生長因子在BPH組織中的表達量遠高于正常前列腺組織,并且隨著BPH間質成分的增長,其表達量也在升高,表明堿性成纖維細胞生長因子可能對BPH的發生發展有一定的作用[48]。另有研究發現,轉化生長因子TGT-β及其受體通過刺激成纖維生長因子、表皮生長因子等引起組合反應,誘導前列腺基質細胞聚集增生[49],導致BPH的發生。此外,還有胰島素樣生長因子、血管內皮生長因子等。生長因子在目前BPH發生機制的研究中越來越受關注。

綜上所述,BPH的發病是由多種因素造成的,年齡和有功能的睪丸是本病發生發展的明確因素,其中MS引起的代謝紊亂在BPH發展中也起加劇作用。此外,該病的發生與居民日益不良的生活方式、不節的性生活、失調的飲食結構密切相關,其中有相關研究佐證,適量的運動會使BPH患病率降低。本文對BPH發病病因、機制作一簡要地總結,以期為臨床防治該病提供一定的指導意義。