細菌溶解產物膠囊防治兒童反復呼吸道感染有效性和安全性的Meta分析

戎萍 馬融 張喜蓮 閆海虹

中圖分類號 R725.6；R979.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）12-1702-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.27

摘 要 目的：系統評價細菌溶解產物膠囊（以下統稱為“泛福舒”）防治兒童反復呼吸道感染（RRTIs）的有效性和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫和維普數據庫等，收集泛福舒（試驗組）對比安慰劑（對照組）防治兒童RRTIs的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為建庫起至2018年1月。篩選文獻并資料提取后，采用Cochrane 5.1.0偏倚風險評估工具進行偏倚風險評價，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入13項RCT，共計1 228例患兒。Meta分析結果顯示，試驗組在呼吸道感染次數[MD=-1.14，95%CI（-1.29，-0.99），P<0.001]、總有效率[RR=9.47，95%CI（2.33，38.54），P=0.002]、抗菌藥物使用時間[MD=-4.36，95%CI（-6.52，-2.21），P<0.001]、感染持續時間[MD=-3.89，95%CI（-4.47，-3.04），P<0.001]、發熱時間[MD=-1.81，95%CI（-3.40，-0.22），P=0.03]、血清免疫球蛋白（Ig）G水平[MD=1.25，95%CI（0.13，2.37），P=0.03]、IgA水平[MD=0.77，95%CI（0.07，1.46），P=0.03]及T細胞亞群水平CD4+[MD=1.33，95%CI（0.90，1.76），P<0.001]、 CD8+[MD=0.64，95%CI（0.24，1.04），P=0.002]方面均顯著優于對照組，差異均有統計學意義；在咳嗽時間[MD=-6.00，95%CI（-13.86，1.86），P=0.13]、IgM水平[MD=-0.10，95%CI（-0.32，0.12），P=0.39] 及不良反應發生率[RR=0.76，95%CI（0.43，1.35），P=0.35]方面均與對照組相當。結論：當前證據表明，泛福舒可有效防治兒童RRTIs，安全性較高。

關鍵詞 泛福舒；細菌溶解產物膠囊；兒童；反復呼吸道感染；安慰劑；有效性；安全性；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of Bacterial lysates （hereinafter referred to as “Broncho-Vaxom”） for recurrent respiratory tract infections （RRTIs） of children，and to provide evidence-based reference for clinic. METHODS：Retrieved from PubMed， EMBase， Cochrane Library， CBM， CNKI， Wanfang database and VIP database， domestic and foreign published randomized controlled trials （RCTs） about Broncho-Vaxom （trail group） vs. placebo （control group） for RRTIs of children were collected during database establishment to Jan. 2018. After literature scanning and data extraction，the risk of bias of included trials were evaluated by using Cochrane 5.1.0 risk bias evaluation tool. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 13 RCTs involving 1 228 children were included. The results showed that the trial group was superior to control group in frequency of respiratory infection [MD=-1.14，95%CI（-1.29，-0.99），P<0.001]， total response rate [RR=9.47，95%CI（2.33，38.54），P=0.002]， the time of antibiotics use [MD=-4.36， 95%CI（-6.52，-2.21），P<0.001]， infection duration [MD=-3.89，95%CI（-4.47，-3.04），P<0.001]， febrile time [MD=-1.81，95%CI（-3.40，-0.22），P=0.03]， serum immunoglobulin （Ig）G level [MD=1.25， 95%CI（0.13， 2.37）），P=0.03]， IgA level [MD=0.77， 95%CI（0.07， 1.46），P=0.03] and the level of T cell subgroup CD4+ [MD=1.33，95%CI（0.90， 1.76），P<0.001] and CD8+ [MD=0.64， 95%CI（0.24，1.04），P=0.002]， there was statistical significance. Trail group was similar to control group in respect of cough time [MD=-6.00， 95%CI（-13.86， 1.86），P=0.13] and IgM level [MD=-0.10， 95%CI（-0.32，0.12），P=0.39] and the incidence of ADR [RR=0.76，95%CI（0.43，1.35），P=0.35]. CONCLUSIONS： The current evidence shows that Broncho-Vaxom could effectively prevent the RRTIs of children with good safety.

KEYWORDS Broncho-Vaxom；Bacterial lysates；Children；Recurrent respiratory tract infection； Placebo；Efficacy； Safety； Meta-analysis

反復呼吸道感染（Recurrent respiratory tract infections，RRTIs）是小兒常見病和多發病。呼吸道感染患兒占兒科門診患兒總數的80%，其中30%為RRTIs[1]，其誘因除肺、氣道和心臟先天畸形及胃食道反流等疾患外，還與機體的免疫功能低下有關[2-3]。而用于免疫療法的藥物一般分為免疫增強劑、免疫抑制劑兩類，目前一般多統稱為免疫調節劑。國外采用免疫調節劑防治兒童RRTIs的研究開展較早，國內則起步較晚。細菌溶解產物膠囊（下文統稱為“泛福舒”）作為口服免疫調節劑，可增強細胞及體液免疫反應，提高患者對呼吸道感染的自然抵抗力[3]。目前，關于泛福舒防治兒童RRTIs的研究較多，但結論不甚一致。為此，筆者全面檢索了國內外公開發表的關于泛福舒對比安慰劑防治兒童RRTIs的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT），系統評價泛福舒在防治兒童RRTIs中的有效性和安全性，旨在為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①研究類型為RCT，語種不限；②研究對象為臨床確診的RRTIs患兒；③干預措施試驗組為泛福舒，對照組為安慰劑；④有效性結局指標為呼吸道感染次數，總有效率，抗菌藥物使用時間，感染持續時間，發熱時間，咳嗽時間，血清免疫球蛋白（Ig）A、IgG、IgM水平及T細胞亞群（CD4+和CD8+）變化，安全性結局指標為不良反應發生率。

排除標準：①重復發表的研究；②泛福舒聯合其他特殊治療者（如穴位敷貼、干擾素等）；③數據不全和無可用數據者；④未設對照組的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫和維普數據庫等，查找國內外公開發表的關于泛福舒防治兒童RRTIs的RCT，檢索時限均為各數據庫建庫起至2018年1月。同時，手工檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關研究。中文檢索詞為“泛福舒”“細菌溶解產物”“細菌提取物”“呼吸道感染”；英文檢索詞為“Broncho-Vaxom”“Bacterial lysates”“Bacterial extract”“Respiratory tract infection”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩位研究者獨立進行文獻篩選及資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決。提取資料如下：第一作者姓名、發表時間、樣本量、干預措施、結局指標及相關數據資料、偏倚風險評價的相關信息等。

1.4 偏倚風險評價

由兩位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，然后交叉核對，如遇分歧，則由第三位研究者介入協商。采用Cochrane 5.1.0偏倚風險評估工具對納入研究的偏倚風險進行評價[4-6]，主要包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。

1.5 統計學方法

二分類資料采用相對危險度（Relative risk，RR）為效應量、連續型資料采用均數差（Mean difference，MD）為效應量，并計算出其相應的95%置信區間（Confidence interval，CI）。納入研究間的異質性采用χ2檢驗進行分析，檢驗水準為α=0.1；然后根據I 2定量判斷異質性的大小。若各研究間存在統計學異質性（I 2>50%或P<0.1），采用隨機效應模型進行分析；反之，則采用固定效應模型進行分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05，所有統計分析均采用Rev Man 5.3軟件進行。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究基本特征

初檢共獲得相關文獻823篇，經逐層篩選，最終納入13篇文獻[7-19]，其中英文文獻10篇[7-16]、中文文獻3篇[17-19]，文獻篩選流程見圖1。共包括1 228例患兒，其中試驗組635例，對照組593例；13項RCT[7-19]中除1項[18]的試驗組采用2個療程的泛福舒治療外（3個月為1個療程），其余均治療1個療程。納入研究基本特征見表1。

2.2 納入研究偏倚風險評價

共有6項RCT[13-16，18-19]報告了正確的隨機方法，6項RCT[13-16，18-19]報告了正確的分配隱藏方法，11項RCT[7-16，18]采用了雙盲法、1項RCT[19]采用了單盲法。13項RCT[7-19]結果數據均完整，無選擇性報告研究結果，無其他偏倚來源。納入研究偏倚風險評價見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 呼吸道感染次數 12項RCT[7-10，12-19]報道了治療過程中的呼吸道感染次數，共1 112例患兒，其中試驗組574例，對照組538例。納入研究間存在統計學異質性（I 2=85%，P<0.001），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的呼吸道感染次數顯著少于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.14，95%CI（-1.29，-0.99），P<0.001]。

2.3.2 總有效率 1項RCT[11]報道了總有效率，共116例患兒，其中試驗組61例，對照組55例。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=9.47，95%CI（2.33，38.54），P=0.002]。

2.3.3 抗菌藥物使用時間 2項RCT[17，19]報道了抗菌藥物使用時間，共140例患兒，試驗組與對照組各70例。納入研究間存在統計學異質性（I 2=74%，P=0.05），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組的抗菌藥物使用時間顯著短于對照組，差異有統計學意義[MD=-4.36，95%CI（-6.52，-2.21），P<0.001]。

2.3.4 感染持續時間 1項RCT[17]報道了感染持續時間，共60例患兒，試驗組和對照組各30例。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的感染持續時間顯著短于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.89，95%CI（-4.47，-3.04），P<0.001]。

2.3.5 發熱時間 2項RCT[17，19]報道了發熱時間，共140例患兒，試驗組和對照組各70例。納入研究間存在統計學異質性（I 2=95%，P<0.001），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的發熱時間顯著短于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.81，95%CI（-3.40，-0.22），P=0.03]。

2.3.6 咳嗽時間 1項RCT[19]報道了咳嗽時間，共80例患兒，試驗組和對照組各40例。Meta分析結果顯示，兩組患兒咳嗽時間比較，差異無統計學意義[MD=-6.00，95%CI（-13.86，1.86），P=0.13]。

2.3.7 血清免疫球蛋白水平 3項RCT[8，17-18]報道了血清IgG水平，共142例患兒，其中試驗組72例，對照組70例。納入研究間存在統計學異質性（I 2=59%，P=0.08），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，治療后試驗組的IgG水平顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD=1.25，95%CI（0.13，2.37），P=0.03]。

2項RCT[17-18]報道了血清IgA水平，共112例患兒，試驗組和對照組各61例。納入研究間存在統計學異質性（I 2=96%，P<0.001），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，治療后試驗組IgA水平顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD=0.77，95%CI（0.07，1.46），P=0.03]。

2項RCT[8，18]報道了血清IgM水平，共82例患兒，其中試驗組42例，對照組40例。納入研究間不存在統計學異質性（I 2=0，P=0.79），采用固定效應模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，治療后兩組患兒IgM水平比較，差異無統計學意義[MD=-0.10，95%CI（-0.32，0.12），P=0.39]。

2.3.8 T細胞亞群變化水平 1項RCT[17]報道了血清CD4+和CD8+變化水平，共60例患兒，試驗組與對照組各30例。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的CD4+水平[MD=1.33，95%CI（0.90，1.76），P<0.001]和CD8+水平[MD=0.64，95%CI（0.24，1.04），P=0.002]顯著高于對照組，差異均有統計學意義。

2.3.9 不良反應發生率 8項RCT[7，9，11-12，15-16，18-19]報道了不良反應發生率，共678例患兒，其中試驗組346例，對照組332例。納入研究間不存在統計學異質性（I 2=0，P=0.80），采用固定效應模型進行分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，兩組患兒不良反應發生率比較，差異無統計學意義[RR=0.76，95%CI（0.43，1.35），P=0.35]。

3 討論

RRTIs病程較長，影響兒童正常生長發育，還可能增加其成年后罹患其他呼吸系統疾病的可能性[20]，而且RRTIs病因復雜，可能與以下因素有關[20]：（1）呼吸系統解剖生理特點；（2）機體免疫功能；（3）維生素、微量元素和鈣缺乏；（4）呼吸道病變和先天性疾病；（5）遺傳及環境因素；（6）兒童患感染性疾病時治療不當等。因此，對RRTIs患兒的治療，除了急性期采用有針對性的規范抗菌或抗病毒治療，消除一些導致RRTIs的環境因素和其他可控制因素、增強營養和體育鍛煉、補充微量元素和維生素外，還可加用免疫調節劑治療[21]。泛福舒是一種含有8種細菌的凍干溶解物，包括流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、化膿性鏈球菌、卡他奈瑟菌[22]，臨床主要用于增強機體對呼吸道感染的抵抗力。

本次系統評價共納入13項RCT[7-19]，共計1 228例患兒。6項（46.2%）RCT[13-16，18-19]報告了正確的隨機方法，6項（46.2%）RCT[13-16，18-19]報告了正確的分配隱藏方法，11項（84.6%）RCT[7-16，18]采用了雙盲法、1項（7.6%）RCT[19]采用了單盲法。所有納入研究結果數據均完整，無選擇性報告研究結果，無其他偏倚來源，整體質量較高。Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，泛福舒可顯著減少患兒的呼吸道感染次數，縮短抗菌藥物使用時間、感染持續時間和發熱時間，顯著提高總有效率、兒童血清IgG和IgA水平及T細胞亞群（CD4+和CD8+）水平，且兩組患兒不良反應發生率相當。總之，當前證據表明，用泛福舒可有效防治兒童RRTIs，且安全性較高。

本研究檢索和納入的結局指標較為全面，綜合評價了呼吸道感染次數、總有效率抗菌藥物使用時間、感染持續時間、發熱時間、咳嗽時間、血清免疫球蛋白水平及T細胞亞群水平及不良反應發生率等多項指標。但仍具有一定的局限性：首先，納入研究數量不多（共13項），樣本量相對不足（1 228例）；其次，納入研究間的異質性較大，這可能會影響結論的可信度；除此以外，各結局指標的證據級別也較低[6]。未來可設計大樣本的RCT，以得出更為可靠的結論。

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（收稿日期：2018-01-24 修回日期：2018-05-10）

（編輯：孫 冰）