基于T>MIC計算模型評價亞胺培南的臨床方案及療效

張丹 陳文倩 王曉雪 辛文妤 崔剛 張相林

摘 要 目的：利用T>MIC計算模型評價不同T>MIC下亞胺培南的臨床方案及療效。方法：采用回顧性方法，選取2015年10月-2017年6月在中日友好醫院住院期間行亞胺培南血藥濃度檢測的患者107例，記錄其基本信息和用藥情況，運用SPSS 19.0軟件按T>MIC計算模型計算不同給藥方案下不同患者亞胺培南的T>MIC，依據不同T>MIC分為≤40%組、>40%～70%組、>70%～100%組和>100%組，比較各組患者的亞胺培南用藥持續時間、降鈣素原（PCT）降低百分比。結果：納入研究患者97例，其中≤40%組18例、>40%～70%組35例、>70%～100%組34例、>100%組10例。4組患者基線水平差異無統計學意義（P>0.05），其亞胺培南用藥持續時間分別為（10.7±2.69）、（8.71±3.48）、（8.50±4.21）、（9.00±4.87） d，PCT降低百分比分別為（37.00±28.83）%、（53.43± 21.66）%、（58.67±16.53）%、（47.25±24.71）%。結論：臨床使用亞胺培南進行抗感染治療時調整治療方案使其T>MIC在>70%～100%范圍內能獲得較好的抗菌效果。

關鍵詞 亞胺培南；T>MIC；抗菌療效；用藥持續時間；PCT降低百分比

ABSTRACT OBJECTIVE：To evaluate clinical program and therapeutic efficacy of imipenem by using T>MIC calculation model under different T>MIC. METHODS： By retrospective method， 107 patients underwent blood concentration monitoring of imipenem were collected from China-Japan Friend Hospital during Oct. 2015-Jun. 2017. General information and drug use were recorded. T>MIC of imipenem in different patients receiving different programs was calculated according to T>MIC calculation model by using SPSS 19.0 software. According to different T>MIC， those patients were divided into ≤40% group， >40%-70% group， >70%-100% group and >100% group. Medication duration of imipenem use and the percentage of PCT decrease were compared among those groups. RESULTS： Totally 97 patients were included in the study. There were 18 cases in ≤40% group， 35 cases in >40%-70% group， 34 cases in >70%-100% group and 10 cases in >100% group. There was no statistical significance in baseline level of the body among 4 groups （P>0.05）. The medication duration of imipenem use were （10.7±2.69），（8.71±3.48），（8.50±4.21） and （9.00±4.87） d， respectively. The percentage of PCT decrease were （37.00±28.83）%，（53.43±21.66）%，（58.67±16.53）% and （47.25±24.71）%， respectively. CONCLUSIONS： When imipenem is used for anti-infection treatment， that therapy program is adjusted to maintain T>MIC between >70%-100% may achieve good antibacterial efficacy.

KEYWORDS Imipenem； T>MIC； Antibacterial efficacy； Medication duration of use； Percentage of PCR decrease

亞胺培南為碳青霉烯類抗生素，其抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌（G+）和革蘭氏陰性菌（G-）均有較強的殺菌作用，特別適用于多種病原體所致的需氧菌和（或）厭氧菌引起的混合感染[1]。臨床廣泛用于敏感細菌引起的下呼吸道感染、腹腔感染、泌尿道生殖道感染及皮膚軟組織感染等，是嚴重感染及敗血癥的一線治療藥物[2]。

碳青霉烯類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥，其給藥方案的制訂和優化往往根據藥動學和藥效學（PK/PD）綜合參數表征的T>MIC（%）值來確定。T>MIC表示體內藥物濃度維持在最低抑菌濃度（MIC）[3]折點濃度之上的時間占一個給藥間隔時間的百分比[4]，是確定時間依賴性抗生素療效的主要評價指標。不同種類抗生素抑菌活性的T>MIC范圍不同，有文獻推薦亞胺培南T>MIC的靶值在40%以上，重癥患者推薦大于70%[5]。由于受到血藥濃度監測及數據計算軟件條件的限制，臨床中對亞胺培南T>MIC的評價經常來源于治療經驗。因此，為了驗證亞胺培南不同T>MIC的抗菌療效，找到最適宜的T>MIC維持范圍，本文回顧性分析了中日友好醫院亞胺培南用藥治療的規律。利用中日友好醫院藥學部實驗室開發的T>MIC計算模型，計算不同患者亞胺培南的T>MIC，對不同T>MIC下亞胺培南的治療效果進行評價，探索依據T>MIC值制訂臨床用藥方案，為準確高效地調整和確定亞胺培南的用量提供參考。

1 資料與方法

1.1 患者來源與給藥

選取2015年10月-2017年6月在中日友好醫院住院期間行亞胺培南血藥濃度監測的患者107例，收集患者的基本信息，包括年齡、性別、體質量、肌酐清除率、血清白蛋白水平和序貫器官衰竭（SOFA）腎功能評分等。上述患者在住院期間均使用過亞胺培南作為抗生素，其中亞胺培南的給藥方式均為靜脈滴注，滴注時間約為1 h。

1.2 亞胺培南血藥濃度的測定方法

取患者靜脈全血于我院藥學部治療藥物監測實驗室行血藥濃度檢測。采用超高效液相色譜-電噴霧-質譜聯用技術對患者的血漿樣品進行分析，血漿樣品采用蛋白沉淀技術除去血漿中的雜質后以同位素內標法對亞胺培南的血藥濃度進行定量分析。

1.3 亞胺培南MIC的確定

由于藥敏及細菌培養結果的滯后性，數據采集過程中無法準確得知患者的亞胺培南MIC值。依據臨床和實驗室標準化協會（CLSI）規定，本文選擇4 ?g/mL作為亞胺培南的MIC值。

1.4 T>MIC的計算

1.5 療效指標

1.5.1 亞胺培南用藥療程 亞胺培南用藥療程從一定程度上反映了藥物控制感染的能力。療程越短表明患者感染情況的控制效率越高，疾病的轉歸更迅速，用藥方案更適宜。收集所有患者開始使用亞胺培南抗感染治療至用藥結束的持續時間，以此作為亞胺培南用藥療程。

1.5.2 降鈣素原（PCT）水平 患者PCT水平變化能有效反映患者體內的感染情況，臨床中經常參考PCT降低的程度及快慢來評價抗菌藥物的適應性及療效[7]。收集所有患者使用亞胺培南前和使用72 h后的PCT水平檢測結果（由我院檢驗科測得），計算PCT下降百分比。

1.6 統計學方法

本文采用方差分析法，運用SPSS 19.0軟件對患者的基本信息、T>MIC分組及療效指標等數據結果進行統計分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果與分析

2.1 納入患者情況

亞胺培南的t1/2為2～3 h[8]。107例患者連續靜脈滴注亞胺培南4～5劑后取靜脈全血，于我院藥學部治療藥物監測實驗室行血藥濃度檢測，血藥濃度均可在體內達到穩態，符合T>MIC計算公式的要求。但其中2例患者治療中期出院，4例患者改用美羅培南，4例患者死亡，最終符合數據統計的患者共97例。

2.2 分組

患者體內亞胺培南血藥濃度達到穩態后，檢測第6次靜脈滴注亞胺培南前0.5、3 h的血藥濃度，依據上述結果，計算患者的T>MIC值，按T>MIC值≤40%、>40%～70%、>70%～100%和>100%進行分組。依據 T>MIC值的分組情況見表1。

由表1可以看出，納入研究患者亞胺培南的T>MIC主要分布在>40%～100%范圍內，另外有18.6%的患者亞胺培南的T>MIC低于40%，10.2%的患者亞胺培南的T>MIC>100%。有研究[9]建議，亞胺培南的有效T>MIC應維持在40%以上。由此可見，參與檢測的患者中，其治療方案大部分符合亞胺培南臨床應用原則。

2.3 患者基本信息

以患者的亞胺培南T>MIC分組后，各組患者的基本信息比較見表2。

由表2統計結果發現，4組患者的年齡、性別、體質量、血清白蛋白、肌酐清除率和SOFA腎功能評分之間差異均無統計學意義（P>0.05）。所有患者的基本情況均處于良好狀態，沒有出現嚴重肝腎功能不全及血液透析的情況。表明納入研究患者的基礎代謝水平及重要臟器的基線水平基本一致。肌酐清除率能準確地反映機體對藥物的代謝及排泄能力。隨著T>MIC的增加，患者的肌酐清除率呈現逐漸升高的趨勢。這表明針對腎功能不良的患者臨床中更傾向于增加亞胺培南的T>MIC來獲得較好的抗感染效果。

2.4 療效評價與分析

臨床中使用亞胺培南，主要針對院內感染的G-菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等。由于該部分患者病情多嚴重，并且伴有一些基礎病變，外傷感染概率大，病死率高。因此，對亞胺培南抗菌效果的評價主要關注于患者感染情況的迅速控制及疾病的轉歸。

2.4.1 亞胺培南用藥療程 各組患者亞胺培南用藥持續時間比較結果見表3。

由表3可以看出，各組患者間亞胺培南的用藥持續時間差異具有統計學意義（F=4.975，P=0.009），其中≤40%組患者亞胺培南的用藥持續時間最長，>70%～100%組患者亞胺培南的用藥持續時間最短。>100%組患者亞胺培南的用藥持續時間并未如預期隨著亞胺培南T>MIC的增加繼續縮短，反而相較于>40%～70%組和>70%～100%組有所延長，但3組患者間亞胺培南的用藥持續時間差異無統計學意義（F=5.796，P=0.73）。這表明隨著亞胺培南T>MIC的增加，患者的亞胺培南用藥持續時間呈先縮短后延長的趨勢。對于亞胺培南等時間依賴性抗菌藥物，適當增加T>MIC，有助于增強藥物的抗菌效果，縮短用藥持續時長及感染持續時間，但是無限增加T>MIC并不能夠持續提高藥物抗菌效果、縮短患者疾病轉歸的時長。

2.4.2 PCT水平 各組患者PCT水平比較結果見表4。

PCT急診臨床應用的專家共識指出[10]，患者的PCT在治療72 h后下降30%以上被認為其治療是有效的，可使用原抗生素方案繼續治療；如果治療最初幾天內PCT水平不降，則提示該治療方案效果不佳。由表4可以看出，各組患者的感染情況均得到了一定程度的控制，但各組患者間PCT降低百分比差異有統計學意義（F=7.894，P=0.019）。其中，≤40%組患者的PCT降低百分比最小，>70%～100%組患者的PCT降低百分比最大。≤40%組和>100%組患者的PCT降低百分比均低于50%，表明該兩組患者抗感染治療效果不佳，需要及時調整用藥情況。>40%～70%組和>70%～100%組患者PCT降低百分比均高于50%，且兩組比較差異有統計學意義（F=6.231，P=0.008）。

綜上所述，>70%～100%組患者無論是在亞胺培南用藥持續時間上，還是在抗感染治療效果方面均表現出較好的作用。而≤40%組患者的亞胺培南用藥持續時間較長，抗感染治療效果不佳，具有一定的耐藥風險；>100%組患者并未如預期隨著亞胺培南T>MIC的增加抗感染效果也增強，這可能與治療方案不適宜有關。因此，從患者的基礎疾病及感染情況出發，調整亞胺培南用藥方案使其T>MIC維持在>70%～100%范圍內，能有效控制感染情況，提高患者疾病轉歸的效率。

3 討論

亞胺培南抗菌譜廣、毒性低，是危重癥患者尤其是懷疑G-菌感染患者的一線治療藥物。但是，亞胺培南抗感染治療的效果不易評估，尤其在開始治療的48 h內針對不同敏感菌的抗菌效果差異顯著[11]。多數亞胺培南臨床治療失敗除了產生耐藥菌之外，用藥方案不適宜或體內暴露量不足也是導致出現這一現象的主要原因。本研究結果顯示，T>MIC可作為預測亞胺培南抗菌效果的主要指標，可尋找藥物適宜的T>MIC并依此調整用藥方案。

本文回顧性評價了我院97例接受亞胺培南抗感染治療患者不同T>MIC下與疾病轉歸之間的關系。結果發現，隨著T>MIC的增加，亞胺培南的用藥持續時間呈先縮短后延長的趨勢，其中T>MIC在>70%～100%范圍內亞胺培南的用藥持續時間最短。Luyt CE等[7]研究發現，亞胺培南等碳青霉烯類抗生素連續使用超過12 d以上可增加銅綠假單胞菌的耐藥風險。因此評價碳青霉烯類抗生素的暴露時長能有效防止耐藥菌的產生，減少藥物蓄積對腎臟等重要臟器的損傷，并且從一定程度上減輕患者的經濟負擔。

PCT是臨床抗感染主要監測指標，具有高靈敏度和特異性，在細菌感染和炎癥疾病的診斷方面具有重要意義。評估PCT的短時變化不僅能快速反映機體的感染情況及發展過程，還有助于決定抗菌藥物的引入和停止，這對重癥感染患者尤其重要[12]。已有研究對1997-2015年間發表的256篇文獻進行薈萃分析發現，PCT可作為鑒別非感染性燒傷患者膿毒癥的主要生物標志物，對患者進行PCT水平測定能及時發現膿毒癥的易感性，指導抗生素使用及抗菌治療，改善患者的預后[13]。Hohn A等[14]綜述了5例細菌感染患者的病例并討論了PCT方案在重癥感染患者中的應用，結果發現，PCT指導抗生素治療是安全有效的，能有效降低患者藥物相關不良反應的發生，提高患者的治愈率。本文對不同T>MIC分組下患者的PCT水平的變化進行了比較，結果顯示，>70%～100%組患者的PCT降低百分比最高，但各組患者的PCT檢測結果組內波動較大，這可能與患者的感染程度和機體狀態有關。已知重癥感染的患者，由于受到病原菌感染的程度不同，PCT的基礎水平差異較大，這也可能是導致數據波動較大的原因。

綜上所述，臨床使用亞胺培南進行抗感染治療時調整治療方案使其T>MIC在>70%～100%范圍內能獲得較好的抗菌效果。但是，臨床研究也發現，受到患者基礎疾病或機體代償功能損傷的影響，藥物在體內的藥動學過程可能發生改變[15]。因此，對抗菌藥物給藥方案的調整及優化還需要更深入地研究。

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（收稿日期：2018-02-23 修回日期：2018-06-12）

（編輯：鄒麗娟）