阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效分析

張蕊 王俊鳳

【摘要】目的：探討阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性。方法：回顧性分析2016年3月至2017年6月吉林省腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)三線治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的患者共46例，納入的患者給予甲磺酸阿帕替尼片口服治療，以期觀察甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果及安全性。結(jié)果：本組46例患者均能進(jìn)行療效評價。無間質(zhì)性肺炎發(fā)生，其中1例因Ⅲ度皮疹停藥。結(jié)論：阿帕替尼對晚期非小細(xì)胞肺癌有效，不良反應(yīng)尚可耐受，多數(shù)患者經(jīng)暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對癥治療得以控制及逆轉(zhuǎn)。

【關(guān)鍵詞】阿帕替尼；非小細(xì)胞肺癌；安全性；療效

[中圖分類號]R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]2096-5249（2018）02-039-01

近年來，隨著抗血管生五垂芍物的發(fā)展，作用于血管內(nèi)皮生長因子及血管內(nèi)皮生長因子[1]受體信號通路的抗腫瘤藥物越來越受到廣泛的關(guān)注。其中阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成制劑[2]，其可高度選擇性結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2，ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成，從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長[3-4]。

1 對象與方法

本研究納入2016年3月至2017年6月吉林省腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)三線治療失敗的晚期非小細(xì)胞8市癌的患者共46例，納入標(biāo)準(zhǔn)主要為：1）經(jīng)手術(shù)、病理或臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌；2）既往接受過化療、靶向等三線治療后，根據(jù)實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)病情進(jìn)展；3）至少存在一處可測量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）ECOG評分≤2分，初診的晚期非小細(xì)胞肺癌患者；2）既往神經(jīng)或精神病史；3）存在嚴(yán)重呼吸、心血管和肝腎疾病。

2 結(jié)果：

本研究共納入46例口服阿帕替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨訪截止2017年6月，客觀緩解率為19.56%，疾病控制率為54.34%，中位無進(jìn)展牛存時間為3.5個月。不良反應(yīng)主要為高血壓、皮疹、蛋白尿、疲乏、惡心、嘔吐、血液學(xué)毒性等，多數(shù)為Ⅰ級或Ⅱ級，多數(shù)患者經(jīng)暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對癥治療得以控制及逆轉(zhuǎn)。

2.1 臨床療效分析

三組口服不同藥物劑量組中，隨著口服藥物劑量的增加未見有更長的PFS（F=0.641，P=0.532）（表一）。

2.2 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)中產(chǎn)牛繼發(fā)高血壓患者共23例（50.00%），其中Ⅰ級高血壓患者共15例（32.61%），Ⅱ級高血壓3例（6.52%），Ⅲ級高血壓5例（10.87%），未發(fā)生Ⅳ級高血壓。產(chǎn)生蛋白尿患者共11例（23.91%），其中Ⅰ度蛋白尿8例（17.39%），Ⅱ度蛋白尿3例（6.52%），未發(fā)生Ⅱ度以上蛋白尿。皮疹患者16例（34.78%），其中Ⅰ度皮疹9例（19.57%），Ⅱ度皮疹6例（13.04%），Ⅲ度皮疹1例（2.17%）。疲乏患者6例，其中Ⅰ度疲乏5例（10.87%），Ⅱ度疲乏1例（2.17%）。轉(zhuǎn)氨酶升高2例（4.35%），均為Ⅰ度，其他少見毒副作用有惡心、嘔吐、頭暈、血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)，主要為Ⅰ～Ⅱ度，多無需特殊處理。

3 討論

我國自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物甲磺酸阿帕替尼片的問世為基因突變陰性的患者帶來一絲曙光。臨床前研究表明，阿帕替尼對肺癌干細(xì)胞活性具有明顯抑制作用，為阿帕替尼應(yīng)用于晚期、耐藥腹發(fā)肺癌患者提供了重要科學(xué)依據(jù)[5]。腫瘤血管牛成是腫瘤牛長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，腫瘤組織需依賴新牛血管提供的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)來滿足腫瘤細(xì)胞不斷擴增的需要[6]。

目前VEGFR家族包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-1、VEGFR-2（KDR/Flk-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-3及VEGFR共受體神經(jīng)氈蛋白1和VEGFR共受體神經(jīng)氈蛋白。VEGFR-2主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，在調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂、血管生成及增強VEGF的彌散中起重要作用[8]。因此，VEGFR-2的表達(dá)被認(rèn)為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切。甲磺酸阿帕替尼是（apatinib）是我國恒瑞醫(yī)藥公司研發(fā)、具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑PTK787的衍牛物，其靶點包括VEGFR-1，VEGFR-2，PDGFR，c-KIT，c-Sre等，其中對VEGFR-2的活勝是PTK787的13.7倍，甲磺酸阿帕替尼可高度選擇性地結(jié)合并抑制VEGFR-2，從而抑制腫瘤血管生成，達(dá)到抑制腫瘤生長[9，10]?；凇楇S機、雙盲、安慰劑對照和多中心臨床研究顯示出生存獲益，2014年10月甲磺酸阿帕替尼被CFDA批準(zhǔn)用于晚期胃腺癌 胃食管結(jié)合部腺癌三線或三線以上治療，但目前在尚未批準(zhǔn)用于其他實體惡性腫瘤，目前正在進(jìn)行肺癌、肝癌、食管癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，以探討其單獨或聯(lián)合抗腫瘤活勝。在劑量選擇方面，2012年中國臨床腫瘤學(xué)會（ChineseSceiety ofClinicalOncology，CSCO）年會報道，在體外及動物實驗中，阿帕替尼治療組的課鼠牛存期較對照組明顯延長，生存期與阿帕替尼的劑量強度呈正相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ding J， Chen X， Dai X， et al. Simultaneous determination ofapatinib and its four major metabolites in human plasma using liquidchromatography-tandem mass spectrometry and its application to aphannacokinetic study[J]. J Chromatogr B Analyt Technol BiomedLife Sci，2012，895-896：108-115

[2]Zhang H. Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther， 2015， 9： 6075-6081.

[3]秦叔逵，李進(jìn).阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015，20（9）： 841-847.

[4]QIN Shukui， LI Jin. Experts consensus on the clinicalapplication of apatinib in gastric cancer treatment[J].Chinese ClinicalOncology，2015， 20（9）：841-847.

[5]Zhu ，et a1.Apatinib，a new small molecular VEGFR2 inhibitor，suppresses the activity of lung cancer stem cells[J]，J Clin Invest.2010，120（1）：41-50.

[6]Jayson GC， Kerbel R， Ellis LM， et al. Antiangiogenic therapyin oncology： current status and future directions[J].Lancet，2016，388（10043）：518-529.