疏肝解郁法對肝郁型圍絕經期失眠女性血清IL—6、NPY及負性情緒的影響

孫亞平 張建春 王彩娟 劉迎春 張耕源 謝娜

摘要 目的：探討疏肝解郁法對肝郁型圍絕經期失眠女性血清IL-6、NPY及負性情緒的影響。方法：選取2012年3月至2016年7月河北省定州市中醫醫院門診或住院收治的肝郁型圍絕經期失眠女性90例，按隨機、對照原則分為對照組和觀察組，每組45例，對照組采用佐匹克隆治療；觀察組在佐匹克隆基礎上采用舒肝解郁膠囊治療，2組共堅持治療4周為1個療程，治療前和治療4周后記錄多導睡眠圖指標以及SAS評分、SDS評分，采取肘靜脈血測定血清IL-6、IL-1β、TNF-α、NPY、5-HT表達水平，同時比較臨床療效及并發癥。結果：與治療前比較，2組治療4周后睡眠總時間、REM睡眠時間、睡眠效率升高，睡眠潛伏期、醒覺時間降低，SAS積分、SDS積分降低，血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平降低，血清NPY、5-HT水平升高（P<0.05）；與對照組比較，觀察組治療4周后睡眠總時間、REM睡眠時間、睡眠效率較高，睡眠潛伏期、醒覺時間較低，SAS積分、SDS積分較低，血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平較低，血清NPY、5-HT水平較高（P<0.05）；對照組有效率83.33%（33/45）低于觀察組有效率為91.11%（41/45），（P<0.05）；2組間不良反應率，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：舒肝解郁膠囊對女性肝郁型圍絕經期失眠療效確切，降低血清IL-6和提高NPY水平，改善負性情緒，安全性高。

關鍵詞 舒肝解郁膠囊；肝郁型；圍絕經期失眠；IL-6；NPY；負性情緒

Abstract Objective：To investigate the effects of smoothing the liver to remove stagnancy of liver qi on serum IL-6， NPY and negative emotion in perimenopausal women with insomnia of liver depression pattern. Methods：Ninety patients with perimenopausal insomnia who were admitted and treated in Dingzhou Traditional Chinese Medicine Hospital from March 2012 to July 2016 were selected， and randomly divided into control group （n=45） and study group （n=45） by using lot method. The control group was treated with Zopiclone， and the study group was treated with Shugan Jieyu capsule based on conventional treatment， and 2 groups were treated for 4 weeks. Polysomnography index and SAS score were recorded. The SDS levels of IL-6， IL-1β， TNF-α， NPY and 5-HT were detected in serum and clinical efficacy and complications were compared. Results：Compared with the state before treatment， the total sleep time， REM sleep time， sleep efficiency， sleep latency， awakening time， SAS score and SDS score decreased in 2 groups， levels of serum IL-6， IL-1β and TNF-α decreased， and levels of serum NPY， 5-HT increased （P<0.05）. Compared with the control group， the total time of sleep， REM sleep time， higher sleep efficiency， sleep latency and awakening in the study group were lower， levels of serum IL-6， IL-1β and TNF-α were lower， and levels of serum NPY， 5-HT were higher （P<0.05）. The effective rate was 83.33% （33/45） in the control group， which was lower than 91.11% （41/45） of study group （P<0.05）. There was no significant difference between the two groups （P>0.05）. Conclusion：Shugan Jieyu capsule was effective in reducing the serum IL-6 and improving the level of NPY， improving the negative emotion and high safety， and which is worthy of promoting.

Key Words Shugan Jieyu capsule； Liver depression pattern； Perimenopausal insomnia； IL-6； NPY； Negative emotion

中圖分類號：R289.5；R271文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.022

圍絕經期指女性處于絕經期前后的一段時期，失眠是最常見的臨床表現之一[1]，約半數圍絕經期女性會存在睡眠障礙，成為影響女性身心健康的常見原因，嚴重影響其生命質量。臨床上多采用鎮靜催眠類藥物或激素治療，從總體上來看，可以暫時提高女性睡眠質量，然而長期使用易存在藥物依賴性，不良反應較為明顯，極易復發[2]。中醫藥在圍絕經期睡眠障礙治療中具有顯著的自身優勢，中醫學認為絕經前后，肝藏血與疏泄功能異常是引起睡眠障礙的關鍵因素之一，肝郁在女性圍絕經期失眠的起病階段具有十分重要的作用，治療上應以疏肝理氣、養心安神為主[3]。舒肝解郁膠囊主要成分為貫葉金絲桃、刺五加，具有疏肝解郁，健脾安神的功效，常應用于抑郁癥、睡眠障礙治療上。經多次臨床研究證實，舒肝解郁膠囊對于睡眠障礙的療效顯著，且臨床安全高、可靠，引起研究人員的關注[4]。本研究選取我院肝郁型圍絕經期失眠女性90例，探討舒肝解郁膠囊對女性血清IL-6、NPY及負性情緒的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年3月至2016年7月河北省定州市中醫醫院門診或住院收治的肝郁型圍絕經期失眠女性90例，參照我院醫學倫理委員會制定的倫理學標準，并獲其批準，按隨機、對照原則分對照組和觀察組，每組45例，對照組患者年齡43～55歲，平均年齡（47.99±5.82）歲，病程8～13個月，平均病程（11.24±4.71）個月；觀察組患者年齡44～55歲，平均年齡（48.14±5.75）歲，病程7～12個月，平均病程（11.45±4.82）個月，2組間年齡、病程等基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。具有可比性。

1.2 診斷標準

參照《中醫睡眠障礙國際分類（簡明目錄版）》[5]中關于圍絕經期睡眠障礙的診斷標準，圍絕經期綜合征參照《臨床婦產科學》[6]；參照《證素辨證學》[7]，將患者肝郁要素積分相加，得出肝郁的總積分，總積分≥100，可診斷為肝郁證。

1.3 納入標準

年齡在43～55歲；意識清楚、病情相對穩定，無認知障礙、可配合治療；患者或家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

嚴重心、腦血管疾病或惡性腫瘤、內分泌疾病；近3個月內服用激素治療、其他治療失眠藥物，或近1個月內參與其他臨床試驗；過敏體質，或者不能耐受整個研究過程；既往行雙側卵巢切除、卵巢腫瘤或乳腺腫瘤患者；伴有其他可能引起失眠的疾病；嚴重視聽、認知功能障礙、妊娠期或哺乳期婦女，精神障礙不能配合治療。

1.5 脫落與剔除標準

基礎資料不全，治療依從性差、未按規定服藥。

1.6 治療方法

參照《中國成人失眠診斷與治療指南》[8]和《綜合醫院焦慮、抑郁與軀體化癥狀診斷治療的專家共識》[9]，對照組采用常規西醫治療，佐匹克隆（廣東華潤順峰藥業有限公司生產，國藥準字92H001748）口服，首次7.5 mg/d，治療1周后逐漸增至15 mg/d，根據睡眠來調整劑量；觀察組在常規治療上采用舒肝解郁膠囊治療，舒肝解郁膠囊（成都康弘藥業集團股份有限公司，國藥準字Z20080580，組成：貫葉金絲桃、刺五加）口服，2粒/次，2次/d，2組共堅持治療4周為1個療程，所有藥物月經期均停用，治療期觀察并記錄不良反應以及病例脫落現象。

1.7 觀察指標

臨床相關指標：對治療前和治療4周后分別評估：1）多導睡眠圖指標：采用日本光電多導睡眠圖儀行PSG描記，日本睡眠腦波分析程序測量睡眠總時間、REM睡眠時間、睡眠潛伏期、醒覺時間及睡眠效率；2）臨床癥狀評分：包括Zung焦慮自評量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）[10]、抑郁自評量表（Self-rating Depression Scale，SDS）[10]，根據實際情況認真填寫，分數越高說明癥狀越嚴重，評定前向患者講解量表內容，由患者主觀感受評定。

血液學指標：抽取所有患者晨起8～9點肘部外周靜脈血3～5 mL，放置于真空試管中，常規條件下3 000 r/min離心15 min，取上清液，-10 ℃冰箱保存待查，在采樣后4 h內完成，在禁食12 h后進行，分別于治療前和治療4周后進行檢測，共2次。檢測指標如下：1）采用酶聯免疫吸附試驗（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）測定血清腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）表達水平，儀器為羅氏modularE170全自動生化分析儀，伯樂R-680酶標儀，試劑盒由深圳晶美生物公司提供，嚴格參照操作程序進行；2）采用放射免疫法測定血清神經肽Y（Neuropeptide Y，NPY）表達水平，試劑盒由上海康朗生物科技有限公司提供，采用酶聯免疫吸附試驗測定5-羥色胺（5-HT）表達水平，試劑盒由上海博谷生物科技有限公司提供，嚴格參照操作程序進行。

1.8 療效判定標準

觀察并記錄所有患者睡眠質量改善狀況，根據匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）[11]，標準如下：痊愈為治療后睡眠時間正常或夜間睡眠時間≥6 h，匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）≥75%；顯效為治療后睡眠癥狀明顯好轉，夜間睡眠時間增加>3 h，50%≤匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）<75%；有效為治療后失眠癥狀有所減輕，夜間睡眠時間較前增加<3 h，25%≤匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）<50%；無效為治療后失眠癥狀無改善，匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）<25%。

1.9 統計學方法

數據資料采用Excel 2003建立數據庫，SPSS 17.0統計軟件分析，正態性計量資料采用均數±標準差（±s）表示，計量資料比較采用t檢驗，計數資料采用率表示，采用χ檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組多導睡眠圖指標比較 與治療前比較，2組患者治療4周后睡眠總時間、REM睡眠時間、睡眠效率升高，睡眠潛伏期、醒覺時間降低（P<0.05）；與對照組比較，觀察組患者治療4周后睡眠總時間、REM睡眠時間、睡眠效率較高，睡眠潛伏期、醒覺時間較低（P<0.05）。見表1。

2.2 2組臨床癥狀評分比較 與治療前比較，2組患者治療4周后SAS積分、SDS積分降低（P<0.05）；與對照組比較，觀察組患者治療4周后SAS積分、SDS積分較低（P<0.05）。見表2。

2.3 2組細胞因子比較 與治療前比較，2組患者治療4周后血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平降低（P<0.05）；與對照組比較，觀察組患者治療4周后血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平較低（P<0.05）。見表3。

2.4 2組睡眠指標比較 與治療前比較，2組患者治療4周后血清NPY、5-HT水平升高（P<0.05）；與對照組比較，觀察組患者治療4周后血清NPY、5-HT水平較高（P<0.05）。見表4。

2.5 臨床療效 對照組痊愈17例，顯效9例，有效7例，無效12例，治療有效率為83.33%（33/45）；觀察組痊愈23例，顯效12例，有效6例，無效4例，治療有效率為91.11%（41/45），觀察組高于對照組（P<0.05）。

2.6 安全性分析 所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現象，不良反應輕微，經對癥處理后消失，對試驗無影響。治療期間對照組不良反應發生率11.11%（5/45），3例惡心嘔吐，2例發熱；觀察組不良反應發生率13.33%（6/45），2例消化不良、3例腹瀉、1例頭痛，2組間不良反應發生率，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

隨著我國人口年齡結構的改變，越來越多的女性需要面對圍絕經期的相關問題，睡眠障礙是女性圍絕經期主要的臨床癥狀之一，大部分患者病程較長，反復發作，難以徹底治愈，可進一步引起人體內分泌、免疫等多系統失調。長期低質量的睡眠與圍絕經期女性許多疾病的發生發展關系密切[11]。目前其發病機制十分復雜，與其他類型睡眠障礙不同，圍絕經期睡眠障礙多由體內神經-內分泌系統功能變化導致，給治療方面帶來了極大困難。臨床高度重視圍絕經期失眠癥的治療對策，西醫多以激素或鎮靜催眠藥物為主，從總體療效上來看，雖有一定效果，但長期療效不甚理想，尤其是不良反應較多，具有一定的局限性。中醫藥在治療圍絕經期睡眠障礙方面具有獨特的優勢，根據失眠的主要病機，辨證施治，虛補實瀉，疏通經絡，調和陰陽。舒肝解郁膠囊是由中醫專家論證的組方，經證實對抑郁與焦慮狀態、睡眠障礙共病均有快速緩解的作用，因此具有重要的潛在治療價值[12]。

長期低質量的睡眠會對患者的心理健康產生影響，尤其是女性患者易表現出態度消極，伴隨焦慮、抑郁等負性情緒。近年來，研究認為負性情緒與睡眠障礙的關系呈現雙向性，失眠是焦慮、抑郁最常見的軀體癥狀，是誘導焦慮、抑郁發生或復發的危險因素[13]。圍絕經期婦女，無論存在非器質性失眠、肝郁與否，其抑郁情緒越嚴重，焦慮情緒嚴重程度亦增加[14]。抑郁與焦慮共病使圍絕經期睡眠障礙的癥狀復雜化，同時也給治療上帶來一定的難度。SDS、SAS積分可作為肝郁證圍絕經期失眠的客觀參考指標。本研究發現，經舒肝解郁膠囊治療后睡眠總時間、REM睡眠時間、睡眠效率較高，睡眠潛伏期、醒覺時間較低，SAS積分、SDS積分較低，說明舒肝解郁膠囊能夠有效的改善焦慮、抑郁等負性情緒，提高睡眠質量。

睡眠狀態是機體正常的生理狀態，大腦會產生多種調節物質，一旦出現睡眠障礙時，此類物質發生異常改變，來調節和影響睡眠過程。其中研究較多的細胞因子有IL-6、TNF-α、IL-1β等，可通過不同途徑影響睡眠過程。細胞因子IL-1β、TNF-α、IL-1β可能參與女性肝郁性圍絕經期失眠的起病過程[15]。通過測定血清TNF-α、IL-6、IL-1β表達水平異常的變化，可以正確的評估睡眠障礙的治療效果以及預后[16]。另外與健康人比較，伴有睡眠障礙的圍絕經期女性血清NPY水平降低，且降低程度與睡眠質量顯著正相關[17]。圍絕經期失眠肝郁證女性血清5-HT水平與抑郁顯著負相關，這說明圍絕經期失眠女性，無論是否肝郁，其5-HT水平能反映抑郁、焦慮的嚴重程度[18]。本研究發現，經舒肝解郁膠囊治療后血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平較低，血清NPY、5-HT水平較高，且臨床有效率顯著升高，說明了舒肝解郁膠囊對肝郁型圍絕經期失眠女性療效確切，可能與改善細胞因子，提高NPY、5-HT水平關系密切。

綜上所述，舒肝解郁膠囊對肝郁型圍絕經期失眠女性療效確切，降低血清IL-6和提高NPY水平，改善負性情緒，安全性高，值得推廣。然而本研究時間、樣本數有限，在以后的研究中可以擴大樣本量，進行更深層次的研究，以期提高舒肝解郁膠囊對肝郁型圍絕經期失眠女性的治療效果。

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