聯苯乙酸合成工藝的優化研究

鄧玉曉 孫晉瑞 段崇剛 林治秘 李丹 任業明 馮光玲

中圖分類號 R914.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）20-2768-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.20.07

摘 要 目的：優化聯苯乙酸合成工藝，為滿足聯苯乙酸原料藥的市場需求提供技術支持。方法：對傳統的聯苯經傅克反應、縮酮反應、重排反應、水解等步驟制備聯苯乙酸的合成路線進行優化改進，考察不同傅克反應溶劑（石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷）、縮酮反應醇（乙二醇、1，3-丙二醇、新戊二醇、季戊四醇）、重排反應催化劑（聯苯乙酸鋅、氧化鋅、辛酸鋅、醋酸鋅）和精制溶劑（95%異丙醇、異丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯）等條件對合成工藝的影響，以制得的中間體或聯苯乙酸的純度和收率篩選最優工藝。結果：以石油醚為傅克反應溶劑、以乙二醇為縮酮反應醇、以聯苯乙酸鋅為重排反應催化劑、以95%異丙醇為精制溶劑時，制備效果較好。關鍵中間體 2′ -氯代聯苯乙酮收率達到95%以上；精制后的聯苯乙酸純度可達到99.9%，單一雜質含量小于0.1%，總收率在70%以上。結論：優化后的聯苯乙酸合成工藝操作簡單，反應條件溫和易控，成本低，所用試劑更環保、安全性高，適于工業化大生產；產品純度和收率均較高，符合歐洲藥典、日本藥典標準。

關鍵詞 聯苯乙酸；合成工藝；優化；聯苯乙酸鋅

ABSTRACT OBJECTIVE： To optimize the synthesis technology of 4-biphenylacetic acid， and to provide technology support to meet the market demand of 4-biphenylacetic acid raw material. METHODS： The synthesis route of 4-biphenylacetic acid from biphenyl by Friedel-Crafts reaction， ketal reaction， rearrangement reaction and hydrolysis was optimized and improved. The effects of different Friedel-Crafts reaction solvents （petroleum ether， dichloromethane， 1， 2-dichloroethane）， ketal reaction ethanol （ethanediol， 1，3-propanediol， dimethyltrimethylene glycol， pentaerythritol）， rearrangement reaction catalyzer （zinc biphenyl acetate， zinc oxide， zinc caprylate， zinc acetate） and refined solvent （isopropanol， 95% isopropanol， ethanol， acetone， ethyl acetate） on synthesis technology were investigated. The optimal synthesis technology was screened with the purity and yield of intermediate or 4-biphenylacetic acid. RESULTS： The petroleum ether as Friedel-Crafts reaction solvent， ethylene glycol as ketal reaction ethanol， zinc diphenylacetate as rearrangement catalyst and 95% isopropanol as refining solvent were used for the preparation to obtain better effects. The yield of key intermediate 2′ -chloroacetophenone reached above 95%. The purity of refined 4-biphenylacetic acid reached 99.9%； the content of single impurity was less than 0.1%； the total yield reached over 70%. CONCLUSIONS： The optimal synthesis technology of 4-biphenylacetic acid has the advantages of simple operation， mild and controllable reaction conditions， low cost， greener reagents and higher safety， and is suitable for industrial production. The purity and yield of the products are in high level and in line with the standards of European Pharmacopoeia and the Japanese Pharmacopoeia.

KEYWORDS 4-biphenylacetic acid； Synthesis technology； Optimization； Zinc biphenylacetate

聯苯乙酸（4-biphenylacetic acid）是由輝瑞制藥有限公司研發的非甾體類抗炎藥，為芬布芬的活性代謝產物[1-2]。聯苯乙酸凝膠于1986年9月首先在日本上市，商品名為Napageln[3]，在臨床上廣泛應用于變形性關節炎、肩周炎、腱鞘炎、網球肘、肌肉痛、軟組織損傷等的治療[4]。該藥具有速效、高效、安全等特點，上市后得到了患者的廣泛認可[5]。此外，聯苯乙酸是合成聯苯乙酸乙酯、聯苯乙酰吡啶和有機錫聯苯乙酸酯等重要化工中間體的原料[6-7]，其市場前景廣闊。

自20世紀90年代起，國內外對聯苯乙酸的合成方法進行了較多研究，以起始原料的不同，主要分為以下幾種：（1）以苯硼酸和對溴苯乙酸乙酯為起始原料，經催化偶聯、水解等步驟得聯苯乙酸。該方法工藝簡單，總收率較高（約78%），但起始原料價格昂貴，所用催化劑四三苯基膦鈀對氧氣較敏感，不適宜工業化生產[8-9]。（2）以苯乙腈為起始原料，經混酸硝化、鐵粉還原、催化偶聯、水解等步驟得聯苯乙酸。該方法總收率低（27.6%），且硝化過程中會產生大量酸性廢液，也不適宜工業化生產[10]。（3）以聯苯為起始原料，主要有3條路線——①聯苯經傅克反應、Willgerodt重排、水解等步驟得到聯苯乙酸。該合成路線為制備聯苯乙酸的經典、成熟路線，總收率約為60%，但在生產過程中會產生大量的硫化氫，對環境有嚴重污染[11]。②聯苯經氯甲基化反應、氰基取代、水解等步驟得到聯苯乙酸。該路線總收率約為70%，但制備過程中需使用氰化鈉等劇毒物，不利于勞動保護，且嚴重污染環境，不適于大規模生產[12]。③聯苯經傅克反應、縮酮反應、重排反應、水解、酸化等步驟得聯苯乙酸。該路線總收率約為43%，其中的傅克反應采用二氯甲烷作溶劑，會產生烷基化副產物，且二氯甲烷沸點低，不易回收；重排反應時間長、副反應多，且采用氯化鋅作為催化劑，會產生大量焦油狀黏性半固體，清洗困難；酸化時，聯苯乙酸會與副產物氯化鈉相互包裹，精制效果差[13]。

經過前期大量研究摸索，筆者認為，以聯苯為起始原料制備聯苯乙酸的第③條路線雖然存在副反應較多、精制效果差、清洗困難等缺點，但反應原料廉價易得，工藝操作簡單。因此，本課題組在參考文獻[13]的基礎上，主要對該路線進行了工藝優化研究，重點考察了傅克反應的溶劑（石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷）、縮酮反應所用醇的種類（乙二醇、1，3-丙二醇、新戊二醇、季戊四醇）、重排反應的催化劑（聯苯乙酸鋅、氧化鋅、辛酸鋅、醋酸鋅）和聯苯乙酸的精制溶劑（95%異丙醇、異丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯）對工藝的影響。與文獻[13]報道的合成工藝比較，優化后的工藝制得產品的純度和收率高、條件溫和易控，解決了聯苯乙酸傳統工藝反應條件苛刻、環境污染大、產品雜質多且難以提純的問題，現報道如下。

1 材料

1.1 儀器

WRS-1B型數字熔點儀（上海精密科學儀器有限公司）；Nicolet Magna 750型紅外光譜儀（美國尼高力公司）；AVANCEⅢ型超導核磁共振波譜儀（瑞士布魯克公司）；API-3000型質譜儀（美國AB公司）；LC-20AT型高效液相色譜儀（日本島津公司）；DFY-30/30型低溫循環冷卻泵（鞏義市予華儀器有限公司）；JT302N型電子天平（廣州滬瑞明儀器有限公司）。

1.2 原料與試劑

聯苯、氯乙酰氯、無水三氯化鋁、濃鹽酸、1，3-丙二醇、氫氧化鈉、醋酸鋅、氧化鋅、辛酸鋅（國藥集團化學試劑有限公司）；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、石油醚（60～90 ℃）、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲苯（天津富宇精細化工有限公司）；乙二醇、新戊二醇、季戊四醇（天津科密歐化學試劑有限公司）；對甲苯磺酸（南京康滿林化工實業有限公司）；異丙醇（萊陽經濟技術開發區精細化工廠），以上原料與試劑均為分析純。聯苯乙酸（本實驗室自制，純度：99.5%）。水為去離子水。

2 方法與結果

2.1 合成路線

采用聯苯（B）為起始原料，在無水三氯化鋁催化下，與氯乙酰氯發生傅克反應，生成中間體2′ -氯代聯苯乙酮（C，中間體）；C在對甲苯磺酸（TsOH）的催化下，與乙二醇發生縮酮反應，生成2-聯苯-4-基-2-氯甲基-[1，3]二氧戊環（D，中間體）；D在聯苯乙酸鋅（F）的催化下發生重排反應，生成聯苯乙酸（A）。其中，關鍵催化劑聯苯乙酸鋅是采用自制聯苯乙酸為原料，與氫氧化鈉反應生成聯苯乙酸鈉（E），聯苯乙酸鈉再與醋酸鋅反應制得。聯苯乙酸鋅的合成路線見圖1；聯苯乙酸的合成路線見圖2。

2.2 聯苯乙酸鋅的制備

將聯苯乙酸（21.22 g，0.1 mol，自制）加入10%氫氧化鈉溶液（50 mL）中，攪拌溶解，室溫滴加20%醋酸鋅溶液（100 mL），0.5～1 h滴加完畢；油浴加熱至100 ℃，恒溫反應2 h后冷卻至室溫；濾過，在60～65 ℃真空干燥3 h，得白色結晶性固體，即聯苯乙酸鋅（26.83 g，收率為95.8%）。

2.3 2′ -氯代聯苯乙酮的制備

將聯苯（16 g，0.103 8 mol）、無水三氯化鋁（18 g，0.135 0 mol）、石油醚（48 mL）加入連有尾氣吸收裝置的四口瓶中，保持在10～15 ℃條件下滴加含有氯乙酰氯（13 g，0.115 1 mol）的石油醚溶液（32 mL），1～2 h滴加完畢，繼續保溫反應2 h；采用薄層色譜法（TLC）[GF254硅膠板，展開劑：乙酸乙酯-石油醚（1 ∶ 6）]監控至原料反應完畢后，將反應混合物滴加至冰水混合物（100 g）中，攪拌20 min冰解；分取有機層，用水洗滌，減壓濃縮至干，得淡黃色固體，即2′ -氯代聯苯乙酮（23.5 g，收率為98.1%）。熔點（mp）：124.5～125.5 ℃（文獻mp：124～126 ℃[14]）；采用核磁共振氫譜（H-NMR）測定，化學位移值δ（二甲基亞砜）分別為4.55（s，2H，CH2），7.32～7.62（m，9H，C6H5，C6H4）；采用質譜（MS）測定，質荷比（m/z）為231[M+H]+。

2.4 聯苯乙酸的制備

2.4.1 粗品制備 將2′ -氯代聯苯乙酮（23.5 g，0.101 9 mol）、乙二醇（6.51 g，0.105 0 mol）、對甲苯磺酸（2.11 g，0.012 28 mol）、二甲苯（70.5 mL）加入至連有分水器的四口瓶中，加熱至140 ℃，保持回流4 h進行縮酮反應，至基本沒有水分蒸出時，向反應液中加入水（50 mL），攪拌15 min。分取有機層（含縮酮反應產物D）繼續加熱回流至二甲苯蒸出，同時保持帶水回流2 h，滴加含有聯苯乙酸鋅（0.85 g，0.003 1 mol）的二甲苯溶液（20 mL），滴加時間為0.5 h；繼續回流進行重排反應，控制反應溫度為135～140 ℃、反應時間為1～1.5 h；采用TLC法[GF254硅膠板，展開劑：乙酸乙酯-石油醚（1 ∶ 5）]監控至原料反應完畢后，降溫至60 ℃；減壓濃縮至原體積的1/5，攪拌冷卻至室溫，抽濾，得紅棕色固體，即聯苯乙酸粗品（19.6 g，收率為90.5%）。

2.4.2 粗品精制 將聯苯乙酸粗品（19.6 g，0.092 mol）、異丙醇（200 mL）、水（10 mL）加入500 mL四口瓶中，加熱至82 ℃溶解后稍冷，加入活性炭1.96 g，繼續加熱至82 ℃回流脫色0.5 h，趁熱濾過；濾液緩慢冷卻析晶，濾過，得白色結晶性粉末，在60～65 ℃條件下真空干燥3 h，即得聯苯乙酸精制品（16.8 g，收率為85.5%，總收率為75.9%）。采用高效液相色譜（HPLC）峰面積歸一化法[色譜柱：Intersil ODS-3，流動相：甲醇-乙腈-1%冰醋酸溶液（68 ∶ 15 ∶ 17），流速：2 mL/min，柱溫：30 ℃，檢測波長：251 nm]測得產品純度為99.9%，單一雜質含量<0.1%；mp：162.5～163.4 ℃（文獻mp：162～164 ℃[15]）；采用紅外光譜法（IR）測定，ν（KBr）分別為3 089、3 027 cm-1（苯環C-H νC-H），2 742、2 650 cm-1（羧酸O-H νO-H），1 686 cm-1（羧酸C=OνC=O），1 566、1 489 cm-1（苯環 νC=C），1 450 cm-1（CH2 δC-H），1 412 cm-1（羧酸O-H δO-H），1 257 cm-1（羧酸COOH νC-O），926 cm-1（羧酸O-H δO-H），818、764、741、698、671 cm-1（苯環C-H δC-H）；采用1H-NMR測定，δ（二甲基亞砜）分別為3.54（s，2H，CH2），7.36～7.65（m，9H，C6H5，C6H4），12.40（s，1H，-COOH）；采用MS測定，m/z為 211[M-H]-。

2.5 工藝條件篩選

2.5.1 傅克反應溶劑的篩選 采用“2.3”項下方法，其他條件不變，考察不同溶劑（石油醚及其替換溶劑二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，用量相同）對中間體C（2′ -氯代聯苯乙酮）制備的影響，結果見表1（表中，20180101～20180111為實驗日期，以下各表類似）。表1數據顯示，采用石油醚為傅克反應溶劑時，所制得的中間體C純度在97%以上，收率在96%以上；采用二氯甲烷或1，2-二氯乙烷為傅克反應溶劑時，所制得的中間體C純度均在90%以下，收率約為95%。這表明，石油醚作為傅克反應溶劑，比二氯甲烷和1，2-二氯乙烷更具優勢。

為進一步驗證傅克反應溶劑對后續反應的影響，選取同一天（20180111）采用上述3種溶劑（石油醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷）制備的中間體C（分別編號為20180111-1、20180111-2、20180111-3）同步進行后續反應，考察其對聯苯乙酸粗品制備的影響，結果見表2。表2數據顯示，采用20180111-1批中間體C所制得的聯苯乙酸粗品純度在98%以上，收率在88%以上；采用20180111-2、20180111-3批中間體C所制得的聯苯乙酸粗品純度均在90%以下，收率均在75%以下。這進一步證明，采用石油醚為傅克反應溶劑，所制得的中間體C及后續制得的聯苯乙酸粗品都具有更高的純度和收率，因此選擇石油醚作為傅克反應溶劑。

2.5.2 縮酮反應醇的篩選 采用“2.4.1”項下方法，其他條件不變，考察不同縮酮反應醇（乙二醇及其替換醇1，3-丙二醇、新戊二醇、季戊四醇，摩爾量相同）對中間體D制備的影響[為了方便考察中間體D的純度和收率，筆者將“2.4.1”項下縮酮反應后所得有機層（含縮酮反應產物D）真空干燥至恒質量后進行考察]，結果見表3。表3數據顯示，以乙二醇和新戊二醇制得的中間體D純度在93%以上，收率在94%以上；以1，3-丙二醇制得的中間體D純度在92%以下，收率在93%以下；以季戊四醇制得的中間體D純度在87%以下，收率在90%以下。這表明，乙二醇和新戊二醇用作縮酮反應醇更具優勢。同時，筆者調研乙二醇和新戊二醇的價格后發現，乙二醇市場價為7 780元/噸，新戊二醇為20 000元/噸，出于節約生產成本的考慮，最終選擇乙二醇作為縮酮反應醇。

2.5.3 重排反應催化劑的篩選 采用“2.4.1”項下方法，其他條件不變，考察不同重排反應催化劑（聯苯乙酸鋅及其替換催化劑氧化鋅、辛酸鋅、醋酸鋅，摩爾量相同）對聯苯乙酸粗品制備的影響，結果見表4。由于后三者在催化過程中為非均相體系，且只能將中間體D催化生成聯苯乙酸酯，因此筆者采用TLC法[GF254硅膠板，展開劑：石油醚-乙酸乙酯-冰醋酸（40 ∶ 20 ∶ 1）]監控至重排反應完全后，再在堿性條件下水解聯苯乙酸酯，然后酸化得到聯苯乙酸粗品（具體步驟：向反應液中加入氫氧化鈉水溶液和甲醇，回流3 h；降至室溫后，采用2 mol/L鹽酸調節反應液pH<2，抽濾，濾餅水洗至中性，得聯苯乙酸粗品）。表4數據顯示，以聯苯乙酸鋅催化制得的聯苯乙酸粗品的純度在98%以上，收率在88%以上；以氧化鋅、辛酸鋅、醋酸鋅催化制得的聯苯乙酸粗品的純度均在94%以下，收率均在87%以下。這表明，以聯苯乙酸鋅催化制備聯苯乙酸粗品更具優勢，因此選擇聯苯乙酸鋅作為重排反應催化劑。

2.5.4 聯苯乙酸粗品精制溶劑的篩選 采用“2.4.2”項下方法，其他條件不變，考察不同精制溶劑（95%異丙醇、異丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯）對聯苯乙酸精制的影響，結果見表5。表5數據顯示，以95%異丙醇為精制溶劑制得的聯苯乙酸精制品純度在99.5%以上，收率在85%以上；以異丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯為精制溶劑制得的聯苯乙酸精制品純度為99.5%左右，收率在74%以下。這表明，95%異丙醇精制聯苯乙酸更具優勢，因此選擇95%異丙醇作為聯苯乙酸粗品的精制溶劑。

3 討論

在聯苯乙酸的合成工藝中，中間體2′ -氯代聯苯乙酮（C）的純度對最終產品的質量影響較大，其帶入的雜質難以去除。文獻[13]以二氯甲烷為傅克反應溶劑，其中烷基化副反應產生的副產物會生成焦油，從而影響中間體C的收率。優化后的合成工藝采用石油醚（60～90 ℃）作為傅克反應溶劑，可以有效避免烷基化平行副產物的產生，使中間體C的純度和收率大幅提高；同時，石油醚易于回收，能夠降低溶劑生產成本。

在縮酮反應步驟中，文獻[13]采用新戊二醇作為反應醇，其價格較高。在本研究中，筆者對比了乙二醇、1，3-丙二醇、新戊二醇、季戊四醇對縮酮反應的影響，結果顯示，乙二醇所制得的產物純度、收率與新戊二醇所制得的產物差別不大。在對后續反應沒有明顯影響的情況下，選擇乙二醇作為縮酮反應醇能有效降低生產成本。

在重排反應步驟中，文獻[13-16]采用氧化鋅或醋酸鋅等為催化劑，屬于固相催化液相，存在反應不均勻、溫度難控制、副反應多等缺點；文獻[16]采用辛酸鋅等有機酸鋅為催化劑，產物中會包裹辛酸等雜質，精制時難以除去。筆者改用聯苯乙酸鋅催化重排反應，實現了工藝的重大突破。由于聯苯乙酸鋅能夠溶解于二甲苯，可以實現均相催化，條件溫和，溫度易于控制，同時能夠將縮酮直接轉化為聯苯乙酸。筆者推測，該反應經歷了縮酮重排成聯苯乙酸酯，然后聯苯乙酸酯裂解為聯苯乙酸的過程。此外，反應完成后，將反應濾液采用氫氧化鈉水溶液堿化，分取水層以鹽酸酸化，可以實現聯苯乙酸鋅的回收利用。

在聯苯乙酸粗品精制時，采用乙酸乙酯、丙酮、乙醇等溶劑的精制效果均不理想、收率較低。而采用95%異丙醇將聯苯乙酸粗品加熱溶解后，以活性炭脫色、趁熱濾過、濾液緩慢冷卻析晶的方式進行精制，精制效果好，最終成品質量符合歐洲藥典[17]和日本藥典[18]的要求。

此外，本研究優化的合成工藝革除了既往文獻方法中使用的氰化鈉、氰化鉀、濃硫酸、濃硝酸等[10-12]有毒或危險性試劑的使用，提高了制備過程的安全性。

綜上所述，本研究優化改進的聯苯乙酸合成工藝操作簡單，反應條件溫和易控，成本低，“三廢”少，更具環保優勢，適于工業化生產；所制備的最終產品總收率在70%以上，純度可達99.9%，各項質量指標均符合歐洲藥典、日本藥典標準。本研究有望為滿足聯苯乙酸原料藥的市場需求提供工藝技術支持，具有很好的技術推廣價值。

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（收稿日期：2018-03-26 修回日期：2018-08-21）

（編輯：段思怡）