藜豆及其變種的藥理作用研究進展

溫紅 譚蓓蓓 竇冕 鄧霖芳 單佳晶 李君山 劉江云

中圖分類號 R284；R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0568-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.33

摘 要 目的：為藜豆及其變種的進一步研究與開發利用提供參考。方法：以“Mucuna pruriens”“藜豆”“貓豆”等為關鍵詞，組合查詢2008-2017年在PubMed、Elsevier、中國知網、萬方、維普等數據庫中收錄的相關文獻，對藜豆及其變種藥理作用等方面的研究進展進行歸納和綜述。結果與結論：作為一種在全球熱帶、亞熱帶地區廣泛分布的傳統藥用植物，藜豆及其變種在治療帕金森病中的作用主要與左旋多巴及其類似物有關；其在治療男性不育癥、降血糖、抗蛇毒等其他方面也具有明確的藥理作用，相關的氨基酸、生物堿、多酚、蛋白質等活性成分正在被逐步揭示。目前，藜豆及其變種的國際研究還主要集中在藥效學驗證方面，但其提取物的制備工藝和主要成分組成還不統一，其應用開發尚處于初級階段。藜豆及其變種對于上述疾病的藥理作用等方面的深入研究和資源開發利用仍有待進一步重視和加強。

關鍵詞 藜豆；貓豆；變種；藥理作用；活性成分；研究進展

藜豆（Mucuna pruriens）為豆科植物藜豆的種子，藜豆屬植物原產于我國南部至印度東部地區，現約有150種，廣泛分布于全球熱帶、亞熱帶地區[1]。貓豆系藜豆變種龍爪藜豆（Mucuna pruriens var. utilis Burck），主產于我國廣西、云南、貴州、廣東等地區[2]。在印度阿育吠陀傳統醫學中，習用藜豆治療帕金森病、毒蛇咬傷、男性不育癥等[1]。在我國《本草綱目》中記載貓豆性溫，味甘、微苦，有小毒，具溫中、益氣之功；而我國廣西也有食用貓豆治療帕金森病的傳統。藜豆中治療帕金森病的活性成分主要是左旋多巴（LD），目前工業生產天然來源的左旋多巴制劑就是從藜豆中提取制成；此外，藜豆中還含有氨基酸、生物堿、多酚、蛋白質等其他類型有效成分，其藥理作用及相關藥效物質基礎研究在國際上備受關注[3]。筆者以“Mucuna pruriens”“藜豆”“貓豆”等為關鍵詞，組合查詢2008-2017年在PubMed、Elsevier、中國知網、萬方、維普等數據庫中收錄的相關文獻，對藜豆及其變種藥理作用等方面的研究進展進行歸納和綜述，旨在為其進一步研究與開發利用提供參考。

1 對帕金森病的防治作用

1.1 防治帕金森病

帕金森病是老年人中最常見的神經退行性疾病之一，主要與腦內多巴胺能神經的進行性病變有關。LD是人體內神經遞質多巴胺的前體物質，可在腦內多巴脫羧酶（DDC）的作用下生成多巴胺，從而發揮其治療帕金森病的作用。LD與外周DDC抑制劑的復方制劑（如多巴絲肼片）是治療帕金森病的一線藥物，臨床療效確切。藜豆中約含有4%～6%的LD，是天然來源LD的提取原料[3-4]。

近期一項納入18例晚期帕金森病患者的臨床試驗研究，患者按隨機序列先后單劑量服用藜豆粉末（含LD 5.7%），分為高（按LD計為17.5 mg/kg）、低（按LD計為12.5 mg/kg）兩個劑量組，并以多巴絲肼片為對照藥物進行自身對照比較。研究結果顯示，服用兩個劑量的藜豆粉末與服用多巴絲肼片（含LD 3.5 mg/kg）的患者比較，其以90和180 min時的運動反應為指標的臨床療效和安全性相當，且服用兩個劑量的藜豆粉末較少發生異動癥，差異無統計學意義（P>0.05）。此外，服用兩個劑量的藜豆粉末治療的副作用相對溫和，雖然可能出現惡心、嘔吐、頭暈等癥狀，但停藥后癥狀即會緩解，甚至消失[5]。

藜豆治療帕金森病的藥效物質基礎尚不完全清楚，除了其中所含LD外，一般推測可能與其中含有同外周DDC抑制劑作用類似的輔助成分有關[6-7]。相關研究表明，與服用LD單藥相比，服用同等劑量藜豆提取物（MPE）的LD平均生物利用度提高3.5倍[7]。有文獻報道，藜豆中含有微量的LD衍生物如1，1-二甲基-3-羧基-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉（MD01）等[4，8]。一項關于貓豆提取物（MDE）在大鼠體內藥動學過程的研究結果顯示，與LD同等劑量組相比，單次給藥時MDE組大鼠的LD藥動學參數無顯著變化；MDE口服給藥1周后，其LD生物利用度有所提高[藥-時曲線下面積（AUC）的P<0.05]，推測與MDE中含有的MD01等衍生物成分相關[9]。進一步的研究結果表明，貓豆中所含的MD01及其類似物具有外周DDC抑制活性，從而達到與多巴絲肼片相似的提高LD生物利用度的作用[10]。但需要指出的是，MD01及其類似物在貓豆中總含量相對較低，約為LD的6%[4]，其作為外周DDC抑制劑的作用與多巴絲肼片中的芐絲肼相比可能較弱。

帕金森病患者長期服用LD復方制劑4～5年后可誘發以異常不自主運動為特征的異動癥，這主要與多巴胺能神經的進行性病變、對LD的耐藥和體內LD血藥濃度起伏波動等多種因素有關[11]。傳統醫學經驗認為，藜豆治療帕金森病較少發生異動癥，這得到現代藥理實驗研究結果支持[12-13]，但具體機制及相關藥效物質基礎仍有待進一步臨床研究予以闡釋。

1.2 其他抗帕金森病相關作用

MPE還可通過抗氧化損傷[14]、抗炎[15-16]、免疫調節[17]等多途徑協同發揮抗帕金森病作用；除LD及其衍生物外，藜豆中還含有藜豆素（Stizolamine）、α-黎豆氨酸（α-stizolobinic acid）等其他氨基酸和生物堿，以及黃酮、有機酸、脂肪酸、蛋白質等多種其他成分，但這些成分在藜豆抗帕金森病中所起的作用仍有待進一步研究[18]。

2 對男性不育癥的治療作用

男性不育癥與心理壓力、陽痿、假射精、精子缺乏等因素密切相關。藜豆在印度傳統醫學中被作為生精、強壯劑使用。有研究者對180例22～45歲男性不育患者進行研究，結果發現，患者采用藜豆粉末口服給藥（5 g/日）3個月后的精液質量與服藥前自身對照比較有顯著改善（乳酸、酪氨酸水平及精子濃度和活力等部分主要指標的P<0.05），由此提示藜豆可以矯正男性不育癥患者的物質和能量代謝以及激素失衡[19]。采用雄性不育癥大鼠模型為對象的一項實驗研究結果顯示，MPE可作用于下丘腦-垂體-性腺軸，通過提高精液中黃體化激素、促卵泡激素、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等多種激素的水平來改善不育癥[20]。另有一項采用炔雌二醇致精子生成受損模型大鼠的研究結果顯示，藜豆能有效恢復活性氧、線粒體膜電位水平，調節細胞凋亡，最終促進生殖細胞數量的增加；與模型組相比，藜豆組及LD組均可顯著促進大鼠精子數量的恢復（P<0.05）[21]。但上述研究均未對相關藥效物質基礎進行報道。

一項對以鏈霉素誘導的糖尿病性勃起功能障礙雄性大鼠模型進行的研究發現，MPE口服給藥（200 mg/kg）9周后，與模型組比較給藥組可以顯著提升大鼠附睪受損的精子濃度和活力，改善羥基和超氧陰離子等自由基氧化損傷以及線粒體功能指標（P<0.01）[22]。但該方面藥效物質基礎并未報道。另一項同樣對以鏈霉素誘導的糖尿病性勃起功能障礙雄性大鼠模型進行的研究發現，以萃取精制獲得的藜豆水層組分口服給藥（200 mg/kg）3周后，與模型組比較，給藥組可以顯著提升大鼠的所有性行為參數。該作用可能主要通過促進一氧化氮合酶的表達，進而提升一氧化氮釋放量，由此維持陰莖組織中環鳥苷酸水平而產生。此外，該研究還發現，藜豆水層組分還可抑制糖尿病等代謝性疾病導致的陰莖組織功能衰退。在該藜豆水層組分中主要含有兒茶酚及其衍生物以及其他一些多酚成分，但不含有LD[23]。

3 降血糖作用

一項研究采用MPE對正常大鼠和鏈脲霉素誘導的糖尿病模型大鼠進行實驗，口服葡萄糖耐量試驗發現正常大鼠給予MPE（100、200 mg/kg）2 h后，其血糖水平從127.5 mg/dL降低至75.6 mg/dL；而糖尿病模型大鼠連續給藥21 d后，其血糖水平從240.5 mg/dL降低至90.6 mg/dL。結果表明，MPE具有明確的降血糖作用，但相關藥效物質基礎尚未報道[24]。另一項研究采用藜豆醇提物（5～100 mg/kg）對四氧嘧啶糖尿病模型大鼠進行實驗，發現該提取物也有降血糖作用，且其有效組分存在于極性大的甲醇提取部位，而石油醚、氯仿、乙酸乙酯等中小極性溶劑提取部位無效[25]。還有研究報道，給予糖尿病模型小鼠貓豆乙醇提取物（20 mg/kg）28 d后，與模型組相比，給藥組能顯著降低小鼠體內的血糖水平（P<0.05），并能同時改善其伴隨1型糖尿病所導致的機體氧化應激反應。該研究結果顯示，貓豆乙醇提取物能增強模型動物體內內源性抗氧化系統活性，延緩糖尿病進展[26]。此外，有研究表明，藜豆中所含異黃酮類成分具有抑制α-葡萄糖苷酶的活性，而這可能是其降血糖有效成分之一[27]。

4 抗蛇毒作用

在印度、尼日利亞等地區都有口服藜豆防治蛇毒的習俗，其藥效物質基礎受到關注[3，28]。研究發現，藜豆中的糖蛋白具有速效的直接抗蛇毒作用，同時也具有長效的免疫拮抗作用[28]。進一步研究發現，從藜豆中分離得到一種主要的有效成分gpMucB糖蛋白，由分子量21、23、19 kb的3種亞基組成，在藜豆總蛋白中的含量約為10%，其具有耐熱（高達50 ℃）、耐酸（pH 4～7）特性。該糖蛋白屬于一種kunitz型胰蛋白酶抑制劑，可以抑制胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶活性，可直接抑制鋸鱗蝰蛇毒的凝血酶原和類凝血酶激活作用[29-30]。故推測其長效免疫抗體也可能具有與gpMucB糖蛋白亞基相似的抗原決定簇結構。

5 毒性作用

藜豆有小毒，不能直接服用。現有觀點認為，這主要與藜豆中過高含量的LD有關[31]。一般可通過冷浸、熱浸等方式脫毒處理后服用。

6 結語

作為一種在全球熱帶、亞熱帶地區廣泛分布的傳統藥用植物，藜豆及其變種在治療帕金森病中的作用受到關注。目前一般觀點認為，藜豆及其變種中除了含有LD外，還含有外周DDC抑制劑類似成分，可在多巴絲肼片等藥物可及性相對不足的發展中國家考慮普及使用，但其與現有的LD復方制劑相比的臨床價值仍有待進一步研究和確認。此外，藜豆及其變種在治療男性不育癥、降血糖、抗蛇毒等其他方面的藥理作用及其機制也是研究重點，相關的氨基酸、生物堿、多酚、蛋白質等活性成分正在被逐步揭示。目前，藜豆及其變種的國際研究還主要集中在藥效學驗證方面，但其提取物的制備工藝和主要成分組成還不統一，其應用開發尚處于初級階段。鑒于我國具有豐富的藥用植物資源，藜豆及其變種對于上述疾病的藥理作用等方面的深入研究和資源開發利用仍有待進一步重視和加強。

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（收稿日期：2017-10-17 修回日期：2018-01-15）

（編輯：周 箐）