美發布“泛癌癥圖譜”顛覆傳統認知

王琪峰 蕭野

日前，美國國立衛生研究院首）欠發布了“泛癌癥圖譜”，以27篇論文的形式發表在國際期刊《細胞》上。研究人員對患有33種癌癥的約1.1萬例患者進行了詳細的腫瘤基因測序及分析，“繪制”出了部分癌癥的基因組變化圖譜。該研究全面而透徹地指出了一些癌癥的發病機理，顛覆了癌癥的分類方式和治療方法。有專家評價，它是十多年來開創性癌癥研究的“巔峰之作”，為未來選擇精準治療方案、高效開發新藥提供了“路線圖”。那么，這份癌癥圖譜何以獲得如此高的評價呢？

癌癥研究有了“谷歌地圖”

2018年4月5日，美國權威醫學雜志《細胞》刊登了該國“癌癥基因組圖譜研究（The Cancer GenomeAtlas）”項目的最新成果—一“泛癌癥圖譜（Pan-CancerAltas）”。該圖譜對33種癌癥、11286份腫瘤樣本進行了分析，以27篇論文的形式轟炸式發表。

癌癥基因組圖譜研究項目（英文簡稱TCGA），是2006年美國國家人類基因組研究所和美國國家癌癥中心聯合發起的。TCGA的第一階段為試點項目，以肺癌、卵巢癌和膠質母細胞瘤作為研究重點。TCGA第二階段計劃完成20～25種不同癌型的分析，于2013年截止臨床收案，共研究了33種類型的癌癥，其中包括10個罕見癌種。這兩家牽頭機構都隸屬于美國國立衛生研究院（NIH）。該項目投入的研究經費多達3億美元，共有20多家研究機構、超過150名科研人員參與其中。累積的信息量為2.5拍字節（“拍字節”即計算機存儲單位PB，1PB等于100萬GB），如果用DVD來儲存，至少需要53萬片DVD。基于這些數據和信息的分析，TCGA形成了“泛癌癥圖譜”。

泛癌癥圖譜的內容分為三大類別，每個類別都以一篇摘要論文為基礎，描述該主題的核心結果，主題包括癌細胞來源樣式、致癌進展以及致癌訊息傳遞路徑，再通過多份研究報告深入探索這些類別中的各個主題。

“關于一種癌癥如何與另一種形式的癌癥有關的探討，可能具有真正的臨床意義，”美國加州大學圣克魯茲分校生物分子工程學教授、泛癌癥圖譜倡議組成員喬什·斯圖亞特說，“在某些情況下，我們可以了解的疾病中借用臨床實踐方案，將其應用于治療方案不明的癌癥。”泛癌癥圖譜是“是迄今為止最全面的跨癌癥分析”，為今后更好地收集抗癌藥物臨床試驗數據信息、選擇精準治療方案、高效開發新藥提供了路線圖，被稱為“迄今最全面的跨癌癥研究”和“人類癌癥研究的谷歌地圖”。《細胞》雜志還開辟了一個專門網頁，收錄這些論文，供全球學者下載閱讀。

不按長癌部位而以分子特征分類

癌變，是指細胞基因突變后導致細胞不受機體控制，惡性增殖，最終引起惡性腫瘤形成。突變是關鍵的致癌基因進程之一。90%以上的癌癥始于基因突變。從一個小小的基因突變到形成張牙舞爪的癌細胞大軍，其中包含無數的“分子變化”。

傳統癌癥的分類多以患病部位為標準，比如胃癌、肝癌。在癌癥的發展過程中，病原體和炎癥等導致突變因素，都會影響癌細胞的基因組，這就造成傳統分類上的同一種癌癥，可能在“分子水平”上具有很大差異。人體不同部位不同細胞類型的基因組改變，會導致數百種不同形式的癌癥。

2013年9月，加州大學圣克魯茲分校的喬什·斯圖亞特教授和加州大學舊金山分校的臨床腫瘤學家克里斯托弗·本茲等研究人員，完成了第一波跨腫瘤比較。當時，他們分析了TCGA項目提供的12種腫瘤圖譜。斯圖亞特說：“當我們發現了不同類型的癌癥之間有相似之處時，大家希望能夠做一個更全面的分析。”2014年，科學家們對腫瘤的分子數據進行統計分析，將腫瘤按照亞型或簇（clusters）進行分類。之后，國際科學家團隊對TCGA腫瘤數據的完整集合，從“分子水平”的角度詳盡分析了致癌突變與基因、蛋白各分子層面的作用，相當于給癌癥“重新畫像”，讓人們能更清楚地“看見”癌癥如何生長。

從泛癌癥圖譜的研究結果可知，根據腫瘤細胞和基因組成而非起源部位，被分析的33種腫瘤可以被重新劃分為28種不同的分子類型，即不同的亞型或簇。例如，頭、頸、肺部、食道、膀胱及子宮頸的鱗狀細胞癌，以往根據發生部位的不同而分成不同腫瘤，但其實它們都有很強的分子相似性，可劃歸為一類。此外，胃部、結腸和直腸等部位發生的癌癥屬同一系統，也具有分子相似性，也可劃為一類。而腎癌等部分癌癥雖在同一器官發生，卻可能是截然不同的分子亞型。

靶向藥物可能用錯了地方？

研究者估計，如果以分子特征作為基準，那么至少會有1/10的癌癥患者需要重新分類并采用新的治療方案。本茲教授指出，基于此，美國FDA批準原本用于治療某一種癌癥的特定免疫療法，可能也會使其他多種類型的癌癥患者受益。根據TCGA的分析，有半數以上的基因突變可以使用已獲準的“靶向藥物”進行針對性治療，原因是過去這些靶向藥物可能“用錯了地方”。

TCGA強調，不該根據癌癥是先在體內哪個部位（例如肺、腸或胸部）發現、產生來進行治療，而要看它屬哪種分子類型的腫瘤。若患者的腫瘤能首先根據基因組和分子組成進行分類，他們將有最好的機會獲得最佳的治療。

揪出853個罕見遺傳基因突變

誘發癌癥的基因突變可分為兩大類：第一類是從父母方遺傳到的生殖細胞系突變；第二類是因為老化、抽煙或其他環境影響所造成的體細胞突變。大多數人罹患癌癥的原因來自體細胞突變，生殖細胞系突變相對而言并不常見，約有5%～10%的癌癥病患具有強烈家族遺傳史。

找出這些癌癥高風險家族，早期進行預防性醫療.是癌癥精準預防的新挑戰。基于大數據，挖掘癌癥遺傳風險、繪制癌癥遺傳風險圖譜，是癌癥研究的前沿領域和熱點方向，而且能夠廣泛應用于癌癥風險篩查、癌癥分子預警、癌癥精準體檢和早診，是臨床輔助決策的重要基線之一。

TCGA展現了“迄今最全面的癌癥遺傳風險圖譜研究”：對無數腫瘤基因組的DNA、染色體和RNA進行編目，與相應的正常細胞基因組相比，并分析它們的表觀遺傳和蛋白質結果，進而發現人體細胞DNA、RNA、蛋白質和表觀遺傳水平上的“分子畸變”。該項目對約1.1萬個患者的14.6億個基因突變進行鑒定，最終發現其中有853個罕見的遺傳基因突變，這些突變會導致癌癥發生、發展，在多種癌癥中很常見。

這些發現有助于解釋一些癌癥的遺傳性，為遺傳變異分類和檢測等下游研究奠定了基礎。該研究由美國圣劉易斯華盛頓大學、哈佛大學一麻省理工學院Broad研究所、貝勒醫學院、梅奧臨床醫學院和西安交通大學等13家研究機構歷時近3年合作完成。

和遺傳基因相關的癌癥包括：卵巢癌、胃癌、乳癌、前列腺癌、神經膠質瘤、頭頸部腫瘤、子宮內膜癌、腎癌、多型性神經膠質母細胞瘤等。研究人員圣劉易斯華盛頓大學的醫學副教授丁莉（音譯）表示，通過對上萬個腫瘤樣本的分析，研究人員從細節上了解了哪些遺傳性突變會驅動癌癥，并認識到隨年齡增長而不斷積累的基因錯誤，使腫瘤形成了特定的分子特征，現在可以利用癌癥的分子特征揪出致癌細胞。

丁莉表示，早期大多數臨床試驗的設計并沒有考慮到基因組學，現在可以對患者的腫瘤樣本進行測序，尋找其基因組學與藥物療效之間的相關性，這將幫助醫生設計更好的醫療方案。

TCGA指出，針對腫瘤組織旁邊的健康組織進行測序，對于優化治療非常重要；還可以針對不同基因特性，在臨床上通過預防性檢測、標靶治療甚至預后監測（在醫學上，“預后”是指根據經驗預測疾病發展情況）等不同方式，預防或治療癌癥。

“安吉麗娜-朱莉基因”突變會引發哪些癌癥？

“泛癌癥圖譜”還加深了對于某些基因突變的研究。比如，BRCA1和BRCA2是兩種具有免疫作用的基因，一旦出現突變就可能導致乳腺癌或卵巢癌，這在以往的研究中已經得到確認。國際知名影星安吉麗娜·朱莉就是因為查出有BRCA1突變，并且有乳腺癌家族史，所以才采取了預防性的雙乳切除術。“BRCA1”和“BRCA2”兩種跟乳癌或卵巢癌有關的基因，也因此被外界稱為“安吉麗娜·朱莉基因”。

可是人們并不清楚BRCA1和BRCA2的哪些突變是無害的，哪些會引發何種癌癥。泛癌癥圖譜發現，BRCA1和BRCA2有21種突變可能引起乳腺癌，3種突變可能導致宮頸癌，1種突變可能引起直腸癌，還有1種突變可能引起惡性膠質瘤，38種突變可能引起卵巢癌。

樣本采集是關鍵形成基因鑒定流程

TCGA還強調了一個問題——樣品的獲得，這也是研究中最大的財政負擔。TCGA最初只有3個實驗性項目，收集的數據不足以在基因分子水平上給各類癌癥“畫像”并分析其機理。十余年來基因測序技術飛速發展對癌癥研究發揮了重要作用，然而找到合適的方法采集樣本、提取分子研究物和進行分子鑒定，仍是癌癥基因研究的關鍵所在，這是所有后續研究的基礎，難度最大，成本也最高。

經過多年實驗，TCGA形成了一套基因鑒定流程，這套流程被美國癌癥基因中心廣泛用于各種癌癥基因研究項目，將病患提供的癌癥組織樣本加工成可供今后多年科研使用的數據。

TCGA生物標本核心資源項目的負責人羅伊·塔努澤博士表示，“只有樣本及其臨床指標合格，其他研究才有可能合格。在開展研究之前，先要搞清楚需要什么樣的標本和臨床數據。”比如，研究腫瘤對化療的反應，就要知道化療的時間和劑量；研究相鄰的正常組織，就要弄清腫瘤與正常組織之間的距離有多遠。

在TCGA剛啟動時，研究的主要目的僅局限于繪制癌癥基因突變的圖譜，所以只需要收集為數較少的基礎數據；而目前的研究將癌癥基因突變與臨床結果相聯系，需要采集的臨床數據已經超過125項，而且要根據統一標準進行采集。開展大規模的基因研究總會遇到波動和偏差。即便像TCGA這樣已經開展了十余年研究，其樣本采集流程至今依然在不斷完善。

TCGA大規模搜集特定癌癥病患的信息數據，并在其官網公開了定序數據與分析結果，供大家瀏覽及下載，目的是打造完整的癌癥基因組信息，有助于人類癌癥的預防、診斷與治療。

云技術為所有科學家提供平臺

從海量的基因數據中分析出有效的防癌治癌信息，無異于大海撈針。如今，全球的基因數據正以每年1澤字節（相當于1萬億GB，或者約2500億張DVD的容量）的速度增長。癌癥基因研究注定與大數據密不可分。

將癌癥基因數據與患者的其他數據結合起來，如表觀基因組、蛋白質組、影像分析、治療結果、病例人口分布等，再進行分析，無疑會使研究人員對癌癥的認識更深入、全面。可問題是，隨著大量數據產生，對其有效加以利用的難度也越來越大。如何解釋不同研究得出的數據？如何使不同格式的數據兼容？對研究者來說，若不能很好地解決這些問題，那么無數的基因圖譜終將變成一座座尋不到出口的迷宮，而非指明方向的“谷歌地圖”。

2016年，美國國家癌癥研究所發起了基因數據共同體項目以及另外3個癌癥基因云項目，制訂了一套標準化的基因數據提交程序，以確保數據合格、統一格式，并保證數據可以安全獲得。3個基因云項目則與谷歌和亞馬遜的商用云平臺合作，使癌癥基因數據的下載快速便捷，又大大降低了數據的使用成本。云技術除了讓研究者可以利用平臺上現有的尖端分析流程，還讓他們能將自己研發的研究工具上傳到云平臺上。在癌癥基因云項目開展不到一年的時間里，就有美、澳、法、印等多國研究人員上傳了數據。

人類已知癌癥已經超過200種，但目前對它們的認知還只是冰山一角，科學家相信，憑借人類的勇氣、智慧和不懈的努力，癌癥隱藏的秘密遲早會被一一揭開。