IgA腎病5型辨證與微觀辨證的相關性研究

陳洪宇 俞東容 張敏鷗 胡云琴 周柳沙 王曉偉 曾佳麗

摘要目的：觀察IgA腎病五型辨證與腎臟病理的相關性，探索IgA腎病中醫微觀辨證依據。方法：選取2012年1月至2013年2月浙江中醫藥大學附屬廣興醫院收治的符合入選標準的原發性IgA腎病患者373例，收集患者一般情況，中醫四診及辨證分型、腎病理資料，分析比較IgA腎病五型辨證與腎臟病理的相關性。結果：373例原發性IgA腎病患者常見證候是腎虛證、腎虛證+瘀痹證、單獨瘀痹證、單獨風濕證、風濕證+瘀痹證和肝風證+風濕證6種。免疫熒光提示單獨風濕證、風濕證+肝風證均和C1q沉積具有一定的相關性。Katafuchi評分可作為IgA腎病五型辨證的微觀辨證參數，積分高低可以反映病機的演變與發展。含有風濕證的IgA腎病牛津分型積分高，提示腎臟病理活動性大，病情易進展迅速。結論：IgA腎病五型辨證分型與免疫熒光C1q沉積、Katafuchi評分及牛津分型等大部分腎臟病理指標具有相關性。

關鍵詞IgA腎病；中醫證候；微觀辨證

Correlation Study between Five Syndrome Differentiation and Microscopic Syndrome Differentiation of IgA Nephropathy

Chen Hongyu， Yu Dongrong， Zhang Minou， Hu Yunqin， Zhou Liusha， Wang Xiaowei， Zeng Jiali

（Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310007， China）

AbstractObjective：To observe the correlation between TCM syndrome differentiation of IgA nephropathy and renal pathology， and explore the basis of TCM microcosmic syndrome differentiation. Methods：A total of 373 patients with primary IgA nephropathy in our hospital from January 2012 to February 2013 were enrolled in the study. The general data of patients， the four diagnoses and syndrome differentiation of TCM， and the pathological data of nephropathy were collected to analyze the correlation between the syndrome differentiation of IgA nephropathy and renal pathology. Results：The common TCM syndromes of 373 IgA nephropathy patients were kidney deficiency syndrome， kidney deficiency with stasis bi syndrome， stasis bi syndrome， winddampness syndrome， winddampness and stasis bi syndrome， and the liver wind syndrome and winddampness syndrome. Immunofluorescence suggested that there was certain correlation between winddampness syndrome， winddampness and liver wind syndrome and C1q deposition. Katafuchi score could be used as the microcosmic parameter of IgA nephropathy TCM syndrome differentiation， and the score level could reflect the evolution and development of pathogenesis. IgA nephropathy with winddampness syndrome had a high score of Oxford classification， which suggested that the renal pathological activity was high and the disease was easy to progress rapidly. Conclusion：The TCM syndrome differentiation of IgA nephropathy is correlated with most renal pathological indexes such as immunofluorescence C1q deposition， Katafuchi score and Oxford classification.

Key WordsIgA nephropathy； TCM syndrome； Microcosmic syndrome differentiation

中圖分類號：R2565文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.052

IgA腎病（IgA Nephropathy，IgAN）是我國最常見的原發性腎小球疾病、須依靠腎活檢、以腎小球系膜區有廣泛的IgA免疫復合物沉積為主的病理學特點一組腎小球疾病，臨床表現多樣，有鏡下血尿、肉眼血尿、程度不同的蛋白尿、高血壓、腎功能異常等[1]。IgAN常常發病隱匿，少量蛋白尿伴或不伴鏡下血尿的無癥狀型IgAN是最常見的臨床類型，但腎病理損傷往往與臨床表現不匹配，即臨床表現輕而病理損傷重。

大量臨床實踐證實，中醫藥在IgAN治療上具有一定的療效，可改善患者的臨床癥狀、提高生命質量，但中醫還存在著對IgA腎病認識的局限性、辨證方法不統一，證型重疊等問題。IgA腎病五型辨證，是全國名中醫王永鈞先生及其團隊歷時20余年從臨床摸索實踐歸納得出的中醫辨證分型方案，由于其辨證方法簡潔易操作，且在該辨證指導下治療有較好的臨床效果，因此已在國內多地進行了臨床推廣。本文敘述了IgA腎病五型辨證與腎臟病理的相關性研究，以探索IgA腎病微觀辨證依據，進一步加強中醫辨證分型體系的客觀化。

1資料與方法

11一般資料選取2012年1月至2013年2月杭州市中醫院收治的符合入選標準的原發性IgA腎病患者373例，均經腎穿刺活檢病理確診為原發性IgAN。收集患者臨床一般資料，由2位中醫師，在不了解患者臨床資料和病理結果的情況下，按照傳統中醫辨證方法，對所有患者分別進行中醫四診資料的收集以及辨證分型。所有患者腎活檢標本均進行常規免疫熒光、HE染色、PASM染色和Masson染色。腎病理切片由我院腎病病理診療中心進行閱片評分和腎臟病理診斷，采用Katafuchi積分及牛津分型。

12診斷標準經腎活檢免疫病理顯示以IgA為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區，并以腎小球系膜增生為基本組織學改變，并排除繼發性腎病患者。

13納入標準經腎穿刺確診為IgAN并排除繼發性腎病患者。

14排除標準過敏性紫癜、狼瘡性腎炎、乙型肝炎、肝硬化、類風濕關節炎、銀屑病、強直性脊柱炎、腫瘤、酒精性肝病、Reiter′S綜合征等繼發性IgA腎病者；合并其他原發性腎小球疾病的患者；合并有心、腦、肺、肝、造血系統、糖尿病等嚴重原發性疾病，或有惡性腫瘤、活動性結核病等消耗性疾病的患者；合并藥物、代謝等其他原因所致的腎小管間質病變患者；不能進行腎穿刺病理檢查者；妊娠或準備妊娠及哺乳期婦女；精神病患者、不能合作者。

15觀察指標

151中醫辨證分型分型標準參考IgAN虛、瘀、風濕證辨證方案（參照王氏等的5型辨證方案[2]）：分為腎虛證、瘀痹證、風濕證、肝風證、溺毒證。1）腎虛證：主癥：尿有微量泡沫（尿蛋白定量<10 g/24 h或兼有多行性紅細胞尿）。次癥：腰酸乏力，氣短懶言，易感冒，自汗盜汗，夜尿增多，手足心熱，目睛干澀，咽干咽燥。舌脈：脈細或細數，舌紅或淡紅，舌體胖或邊有齒痕，苔薄。2）瘀痹證：主癥：持續性血尿。次癥：腰痛固定，病久，舌下脈絡瘀滯，皮膚瘀斑、瘀點，肢體麻木，肌膚甲錯。舌脈：脈細或澀，舌質紫暗或有瘀點瘀斑。3）風濕證：主癥：尿多泡沫（尿蛋白定量≥10 g/24 h或兼有多行性紅細胞尿）。次癥：水腫，腰困、重、痛，頭身肌肉肢節酸楚，皮膚瘙癢，惡風。舌脈：脈細滑或弦，舌苔薄膩。4）肝風證：主癥：頭暈，脈弦，（血壓>140/90 mmHg，不少于2次在非同日靜息狀態下所測），伴有泡沫尿。次癥：頭痛，視物模糊，甚則黑蒙，急躁易怒，震顫，搐搦。舌脈：脈弦細或弦數，舌紅苔薄或膩。5）溺毒證：主癥：口氣或呼氣時有尿臭，腎功能重度下降（GFR≤29 mL/min·173 m2）。次癥：納呆、泛惡，面色不華，畏寒怕冷，形神疲憊。舌脈：脈細弱，舌淡苔膩。

152Katafuchi積分腎小球積分：系膜增殖（1～4分），節段損害（0～4分），球性硬化（0～4分）。腎小管間質積分：間質炎性細胞（0～3分），間質纖維化（0～3分），腎小管萎縮（0～3分）。血管積分：壁增厚（0～3分），透明變（0～3分）。共27分。（1998年[3]）

153牛津分型指標系膜增殖（M）；毛細血管內增生性病變（E）；節段硬化與粘連（S）；間質纖維化或小管萎縮（T）[4]。

16統計學方法采用SPSS 190統計軟件進行數據處理，所有數據均進行正態分布檢驗，組間比較用獨立樣本t檢驗、LSD方差分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示；非正態分布、方差不齊用MannWhitney秩和檢驗、KruskalWallis檢驗，計數資料用例數或百分比表示。中醫證型與卡氏評分、牛津分型組間比較用卡方檢驗、MannWhitney檢驗、KruskalWallis檢驗等。以P<005為差異有統計學意義。

2結果

21一般資料的分布特點373例IgA腎病患者中男170例（456%），女203例（544%），其中年齡11～68歲，平均年齡（3502±1157）歲，其中21～40歲年齡段患者較多共229例，占614%。伴有高血壓者79例（212%）。從發病到腎穿病程為1 d至30年，平均2595個月。

22中醫辨證分型的分布特點對373例病例進行中醫證候分型發現，相同證型病例數≥10例的有六組，共352例，分別為單獨腎虛證、腎虛證+瘀痹證、單獨瘀痹證、單獨風濕證、風濕證+瘀痹證73例、肝風證+風濕證。相同證型病例數≤10例的共21例包括肝風證+風濕證+瘀痹證、肝風證+腎虛證+瘀痹證、肝風證+腎虛證、溺毒證+腎虛證+肝風證及溺毒證+風濕證。見表1。

23腎病理的分布特點

231腎病理免疫熒光分布特點373例IgAN患者腎穿刺活檢免疫熒光均有IgA沉積，其中伴C3沉積者占973%，伴IgM沉積占887%，伴IgG沉積者占448%，伴C1q沉積者占391%。見表2。

232腎基本病理類型分布特點373例IgAN患者腎病理類型均以系膜增生作為基礎病變，其中系膜增生伴球性及節段性硬化及新月體形成例數最多，其次為系膜增生伴球性硬化，單純系膜增生型。部分系膜增生伴有2～4種病變，伴節段性硬化178例，伴新月體形成121例，伴球性硬化240例，伴節段性纖維素樣壞死27例，伴節段性新月體形成87例，伴圓形透明滴形成6例。見表3。

233牛津分型分布特點373例IgA腎病患者牛津分型中，以M1E0S1T0多見。見表4。

24IgAN各中醫證型與腎病理相關性

以下對相同證型病例數≥10例的六組共352例IgAN患者進行病理相關性研究。其余21例因相同證型病例數≤10例而未予分析。

25%，T1表示間質纖維化或小管萎縮26%～50%，T2表示間質纖維化或小管萎縮>50%

241中醫證型與腎病理免疫熒光的關系本研究數據顯示，352例IgAN患者中醫各辨證分型均有IgA沉積，其次大部分伴C3沉積，再次為IgM沉積，IgG沉積，伴有C1q沉積最少。中醫證型分布與C1q沉積有顯著相關性（P<001）。進行中醫各證型2組間C1q沉積相關性比較，提示單獨風濕證與風濕證+肝風證均和C1q沉積有相關性。見表5。

242中醫證型與基本病理類型的關系352例IgAN患者中醫證型的分布與腎臟基本病理類型間具有相關性（P<005），單獨腎虛證以系膜增生伴球性及節段性硬化及新月體形成多見，其中單獨瘀痹證及單獨風濕證以系膜增生型多見，腎虛+瘀痹證以系膜增生伴球性硬化多見，其次為系膜增生伴球性及節段性硬化及新月體形成；瘀痹+風濕證與風濕+肝風證則均以系膜增生伴球性及節段性硬化及新月體形成多見。見表6。

243中醫辨證分型與Katafuchi評分的關系中醫證型與腎小球改變：中醫證型隨單獨瘀痹證、腎虛證+瘀痹證、單獨腎虛證、瘀痹證+風濕證、風濕證+肝風證5種證型的改變，腎小球積分、腎小球系膜增殖程度、節段損害、球性硬化的積分依次升高。瘀痹證+風濕證、風濕證+肝風證2種證型的腎小球

系膜增殖程度、節段損害、球性硬化的積分與單獨腎虛證、單獨瘀痹證、腎虛證+瘀痹證比較，差異有統計學意義（P<001）。中醫證型與腎小管、腎間質改變：腎虛證+瘀痹證、單獨腎虛證、單獨風濕證、風濕證+肝風證，此4種證型的腎間質、腎小管的損害依次加重；間質炎性細胞浸潤的程度在單獨風濕證與其他組比較，差異有統計學意義（P<005）。

中醫證型與血管改變：單獨瘀痹證、腎虛證+瘀痹證、風濕證+肝風證分別與其他5組兩兩比較的血管積分差異有統計學意義（P<005）。中醫證型隨單獨瘀痹證、腎虛證+瘀痹證、單獨風濕證、瘀痹證+風濕證、風濕證+肝風證5種證型的改變，提示管壁的損害逐漸加重，單獨瘀痹證、風濕證+肝風證分別與其他組比較，差異均有統計學意義（P<001）。

再進一步將卡氏積分的各指標分別與各中醫證型進行分析，提示：單獨腎虛證與球性硬化積分、間質纖維化積分、腎小管萎縮積分有顯著相關性（P<001）。單獨瘀痹證與血管壁增厚積分、透明樣變性積分有顯著相關性（P<001）。單獨風濕證與腎小球細胞增殖程度積分、間質炎性細胞浸潤積分有顯著相關性（P<001）。腎虛證+瘀痹證與腎小球積分、節段損害積分、球性硬化積分、腎小管間質積分、間質纖維化積分、腎小管萎縮積分、血管積分、血管壁增厚積分、透明樣變性積分有相關性（P<005）。瘀痹證+風濕證與卡氏總積分、腎小球積分、腎小球細胞增值程度積分、節段損害積分、球性硬化積分、腎小管間質積分、間質纖維化積分、腎小管萎縮積分、血管壁增厚積分、透明樣變性積分有相關性（P<005）。風濕證+肝風證與卡氏總積分、腎小球積分、腎小球細胞增值程度積分、節段損害積分、球性硬化積分、腎小管間質積分、間質炎性細胞浸潤積分、間質纖維化積分、腎小管萎縮積分、血管積分、血管壁增厚積分、透明樣變性積分有相關性（P<005）。

244中醫證型與牛津分型的關系在352例IgA腎病患者牛津分型中，中醫辨證分型與毛細血管內增生性病變E、節段硬化與粘連S、間質纖維化或小管萎縮T有顯著相關性（P值均<001）。中醫各組證型以M1E0S1T0多見，均有系膜增殖M1；單獨風濕證、風濕證+肝風證E1病變的較多，單獨瘀痹證與腎虛+瘀痹證T0較多；風濕+肝風證、單獨腎虛證組S1較多（P<005）。見表8。

3討論

IgA腎病占到我國原發性腎小球疾病的45%～50%，其中15%～20%的患者在10年內將進入終末期腎臟疾病。與其他原發性腎小球疾病不同的是，IgA腎病的診斷上具有組織結構和病變上的多樣性及其在臨床上缺乏特定表現，既可有單純系膜增生、局灶節段硬化，也可有新月體形成，廣泛的腎小球硬化，甚至微小病變。從本研究中可以觀察到，373例IgAN腎基本病理類型變化的多樣性，在均以系膜增生的基礎病變，常伴有2～4種病變，也是造成臨床難治的原因之一。諸多臨床報告表明中醫藥在IgAN治療上具有獨特優勢，使用率較高，但王穎超等[5]收集我國19家三級甲等醫院中第一診斷為“IgA腎病”的2 683例住院患者資料發現，目前IgA腎病臨床中醫辨證分型和IgA腎病的中西醫治療仍缺少統一規范化。

本文參照王氏等[2]的IgA腎病中醫辨證分型方案進行研究，即腎虛證、瘀痹證、風濕證、肝風證、溺毒證五型。研究發現IgAN中醫證候，單獨證型以腎虛證、風濕證最常見，其次為瘀痹證；聯合證型以腎虛證+瘀痹證最多；含有腎虛證的證型所占比例最多；臨床未見到單獨的肝風證與溺毒證，提示肝風證與溺毒證往往出現在疾病后期，并伴隨其他證候出現。

免疫熒光提示均有IgA沉積，伴有C3沉積最多，其次IgM沉積、IgG沉積，伴有C1q沉積最少。本研究發現，單獨風濕證與風濕證+肝風證均與C1q沉積有密切相關性。由于C1q是構成補體C1的重要成分，也是免疫復合物通過經典途徑或活化補體的啟動因子，既往研究證實C1q多見于免疫性疾病的活動性病變時，說明IgAN出現風濕證、風濕證+肝風證時，疾病處于活動進展期，需積極治療。

本研究基本病理類型分布印證了IgAN以系膜增生為基本病理改變，同時相當一部分患者伴有局灶節段/球性硬化，提示系膜增生與局灶節段硬化/球性硬化這2種病理改變是IgA腎病中最常見的。中醫證型與基本病理類型具有一定的相關性。

Katafuchi評分是對腎小球、腎小管間質及血管各項病理參數的半定量積分，能夠較客觀的反應腎臟病理改變。腎小球硬化、新月體形成、腎小管病變和血管損傷，是IgA腎病預后不良的指征，并且腎病理積分越高，預后越差。夏金金等[6]采用橫斷面調查方法，收集103例脾腎氣虛型的IgA患者資料發現脾腎氣虛型IgA腎病患者的腎病理Katafuchi積分與中醫體質辨識有顯著相關，由此我們可以推斷“脾腎氣虛型”辨證分型可能不適合于IgA腎病的中醫分型。本研究通過分析IgA腎病中醫五型辨證分型與Katafuchi評分的相關性可知，風濕證+肝風證各積分最高，小球病變、小管間質病變、血管病變最重，其次病變由重到輕依次為瘀痹證+風濕證、單獨風濕證、單獨腎虛證、單獨瘀痹證；風濕證組與腎小球細胞增值程度積分、間質炎性細胞浸潤積分相關性最密切，以活動性病變為主；瘀痹證組與血管壁增厚積分、透明樣變性積分相關性最密切，以血管損傷為主。提示單獨風濕證的炎性細胞浸潤程度高于其他證型。因此我們推斷，中醫五型辨證與Katafuchi評分具有相關性，Katafuchi評分各積分可作為中醫宏觀辨證的微觀辨證參數，積分高低可以反映病機的演變與發展。

IgA腎病牛津病理總積分是根據病理指標與預后之間相關性分析的研究結果，提出系膜細胞增生、節段性腎小球硬化或球囊粘連、腎小球毛細血管內細胞增生、腎小管萎縮/間質纖維化是影響腎臟預后的獨立危險因素。車妙琳等[7]收集108例IgA腎病發現中醫證型與牛津病理組織學改變及病變程度顯著相關，脾腎陽虛證的牛津病理總積分最高，其次為肝腎陰虛證，脾腎氣虛證與氣陰兩虛證較低。本研究352例IgA腎病患者牛津分型中，中醫各組證型以M1E0S1T0多見，含有風濕證組的毛細血管內增生性病變E較多見；單獨腎虛證與風濕證+肝風證的節段硬化與粘連S較多見；風濕證+肝風證的間質纖維化或小管萎縮T最重，從而可以推斷風濕證+肝風證組病情最重；單獨瘀痹證與腎虛證組+瘀痹證病情較輕；以上均提示含有風濕證組病理活動性大，其病情易進展迅速。

總之，IgA腎病患者的中醫五型辨證與腎臟病理之間大部分指標具有顯著的相關性，中醫證型與免疫熒光C1q沉積、腎臟基本病理類型、Katafuchi評分各積分及牛津分型具有相關性。IgA腎病五型辨證的病機演變與發展可參考Katafuchi評分和牛津分型的積分高低，同時中醫辨證含有風濕證的IgA腎病患者腎臟病理活動性指標較高，臨床應予以重視。

參考文獻

[1]Wyatt RJ，Julian BA.IgA nephropathy[J].N Eng1 J Med，2013，368（25）：24022414.

[2]王永鈞，陳洪宇，朱彩鳳，等.1148例IgA腎病患者的中醫證候學研究——附2種辨證方案與臨床病理相關性分析[J].中國中西醫結合腎病雜志，2009，10（12）：10541058.

[3]Katafuchi R，Kiyoshi Y，Oh Y，et al.Glomerular score as a prognosticator in IgA nephropathy：its usefulness and limitation[J].Clin Nephrol，1998，49（1）：18.

[4]Cattran DC，Coppo R，Cook HT，et al.The Oxford classification of IgA nephropathy：rationale，clinicopathological correlations，and classification[J].Kidney Int，2009，76（5）：534545.

[5]王穎超，張寅，謝雁鳴，等.2683例IgA腎病患者臨床特征及用藥規律分析[J].中國中西醫結合腎病雜志，2017，18（6）：494497.

[6]夏金金，倫龍威，劉旭生，等.不同體質脾腎氣虛型IgA腎病患者腎臟臨床病理相關性分析[J].中國中西醫結合腎病雜志，2016，17（1）：3133.

[7]車妙琳，湯璐敏，車琳，等.IgA腎病中醫辨證與牛津病理關系108例臨床分析[J].疑難病雜志，2015，14（5）：476479.