風濕性疾病患者并發類固醇糖尿病診斷要點及其相關風險因素的探討

沈春瑾　石哲群　高素玲　余亮科　耿麗華

〔摘要〕 目的 研究接受大劑量類固醇治療的風濕性疾病患者并發類固醇性糖尿病（steroid diabetes mellitus， SDM）的比例以及相關風險因素。方法 本研究是回顧性研究，選取住院接受類固醇治療的風濕性疾病患者55例，均在早餐后口服30～60 mg/d強的松龍，并持續超過2周。以每餐前與餐后2 h 6個時間點血糖濃度作為SDM診斷依據，按是否患有SDM而將之分為SDM組33例及非SDM組22例。同時比較兩組患者年齡、體質量指數、強的松龍累計用藥劑量以及每天用藥量、療程及血清膽固醇和甘油三酯濃度。結果 SDM組午餐后2 h血糖濃度都大于或等于11.1 mmol/L，平均值為13.1 mmol/L。午餐后2 h的血糖濃度檢測敏感度被認為100%。SDM組在每個測量點的血糖濃度高于非SDM組（P<0.01）。SDM組平均年齡明顯高于非SDM組（P<0.05），接受強的松龍治療后的膽固醇濃度亦明顯高于非SDM組（P<0.05）。兩組間體質量指數、強的松龍累計用藥劑量以及每天用藥量、療程、甘油三酯濃度差異無統計學意義（P>0.05）。結論 午餐后2 h監控血糖濃度可以有效地檢測SDM，且午餐后高血糖濃度、高齡及高血膽固醇與風濕性疾病患者SDM的發生密切相關。

〔關鍵詞〕 糖尿病；類固醇糖尿病；類固醇劑量；午餐后高血糖；風險因素

〔中圖分類號〕R255.4；R587.1 〔文獻標志碼〕B 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.06.020

〔Abstract〕 Objective To study the frequency of steroid-induced diabetes mellitus （SDM） and the related risk factors in patients with rheumatic disease who receive high doses of steroids. Methods A retrospective study was used for 55 patients with rheumatic disease treated in our hospital. The patients were orally taken prednisolone 30-60 mg/day after breakfast and the therapy course was for more than 2 weeks. Glucose concentrations （hereafter Glu）， as the SDM diagnostic basis， were detected for 6 times in each day， i.e. immediately before and 2 hours after each meal. The patients were assigned into two groups： SDM group （33 patients） and non-SDM group （22 patients）. Meanwhile their ages， body mass indexes， duration of therapy， cumulative total and daily doses of prednisolone， triglyceride concentrations and serum cholesterol between two groups were compared. Results The concentration of 2-hour blood glucose after lunch of SDM group was greater than or equal to 11.1 mmol/L， the average 13.1mmol/L. The detection sensitivity of 2-hour glucose after lunch was 100%. Glucose at each time point in SDM group was higher than that in non-SDM group in each detection （P<0.01）. The mean age in SDM group was significantly higher than that in non-SDM group （P<0.05）. Cholesterol concentration of patients after treated with prednisolone in SDM group was significantly than that in non-SDM group （P<0.05）. The body mass indexes， cumulative total and daily doses of prednisolone， and triglyceride between two groups were not statistically different （P>0.05） Conclusion The detection of 2-hour glucose after lunch is effective to diagnose SDM in patients with rheumatic disease. High postprandial hyperglycemia， high age， and high hypercholesterolemia are closely related to the occurrence of SDM in rheumatic patients

〔Keywords〕 diabetes mellitus； steroid-induced diabetes mellitus； doses of steroids； high postprandial hyperglycemia； risk factors

類固醇類藥物被廣泛應用于多種疾病，其抗炎作用在風濕性疾病的臨床治療中占有重要地位，此類患者經常常年服用高劑量的類固醇藥物，這些藥物每天早餐后服用1次，以符合類固醇激素分泌的自然生理周期。但是類固醇也具有多種副作用，最常見的就是類固醇過量可損害機體血糖調節功能，導致糖尿病發病或既患的糖尿病加重[1]。由類固醇誘發的非正常血糖代謝被稱為類固醇糖尿病（steroid diabetes mellitus，SDM）[2]。在臨床中，類固醇糖尿病是一個普遍且具有潛在風險的問題。然而，在大部分醫療機構中，對該問題的診斷和治療并沒有引起足夠重視。高血糖會導致住院時間延長，延緩創傷愈合，增加感染概率，以及導致死亡率增高。面對這些問題，醫療機構應該隨時監控SDM的發生并對其進行恰當治療。SDM可影響空腹血糖也可影響餐后血糖[3]。如果只根據空腹血糖診斷SDM，那么在服用大劑量類固醇后患SDM的比例為46%。之前的報道曾表明，如果檢測餐后血糖，這個比率會更高。在日本的一項關于診斷標準的合作研究表明70%以上的糖尿病是根據餐后血糖濃度診斷的[4]。據我們所知，國內的研究極少關注接受高劑量類固醇病人的餐后血糖濃度，本研究擬檢測空腹血糖和任意血糖濃度，同時還將研究在這些病人中導致SDM的其他風險因素，為研究SDM臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選自2014.1至2016.12在華北理工大學附屬醫院風濕科住院接受類固醇治療病人55例，年齡21～73歲。原發病為類風濕關節炎16例，系統性紅斑狼瘡17例，多發性硬化癥5例，多肌炎6例，白塞病4例，變應性肉芽腫2例，系統性血管炎5例。各種疾病診斷符合相關診斷標準。

1.2 納入標準

（1）早餐后服用強的松龍30～60 mg/d并超過2周；（2）根據熱量要求接受醫院的正常食譜；（3）沒有糖尿病史，沒有糖尿病藥物治療史或是家族性糖尿病；（4）沒有接受抗高血糖藥、抗高血脂藥、噻嗪類利尿劑、？茁阻滯劑或是免疫抑制劑，以保證除去類固醇之外無影響血糖濃度的其他藥物；（5）接受與強的松龍相符合的藥物治療。

1.3 SDM診斷標準[5]

既往無糖尿病史，在運用激素治療過程中出現血糖升高，達到糖尿病診斷標準即糖尿病癥狀加隨意血糖濃度（不考慮上次進食時間的任意時相血糖）≥11.1 mmol/L或空腹血糖濃度（禁食至少8 h）≥7.0 mmol/L。

1.4 檢測指標及方法

每天檢測三餐前與餐后2 h 6個時間點的血糖濃度。根據空腹血糖濃度或任意血糖濃度，將所有樣本按是否患有SDM而分為兩組，SDM組33例，非SDM組22例，并評定SDM檢測時的敏感度。除此還比較了兩組的6個測量點的血糖濃度，兩組間年齡、體質量指數、強的松龍累計用藥劑量以及每天用藥量、療程、服用強的松龍前后血清膽固醇和甘油三酯濃度等。

1.5 統計分析

所有數據應用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料以“x±s”表示，t檢驗，使用圖凱檢測法分析6個測量點的血糖濃度。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 測量點血糖濃度變化及敏感性

通過對55例接受強的松龍治療的病人6個測量點的血糖濃度的變化分析，顯示午餐后2 h的平均血糖含量為6個檢測點中最高（13.1 mmol/L），見圖1。其中根據4個檢測點（早餐前，早餐后2 h、午餐后2 h及晚餐后2 h）33例被最終診斷為SDM，其午餐后2 h血糖濃度都大于11.1 mmol/L。對于診斷SDM來說，午餐后2 h的血糖濃度檢測敏感度被認為100%。其次是晚餐后2 h為第二高診斷率72.7%。早餐前空腹血糖對診斷SDM無意義，因為55例中的52例均血糖正常，見表1。

2.2 SDM組和非SDM組病人血糖曲線比較

兩組病人日常血糖濃度變化情況，通過圖2可以看出，兩組病人在早餐前血糖濃度相同或相近，之后兩組病人血糖均開始升高，但SDM組血糖濃度升高明顯高于非SDM組，在早餐后2 h測量時，SDM組已經升至8.5 mmol/L，而非SDM組血糖濃度只有5.6 mmol/L。至午餐前測量，兩組血糖濃度均無明顯變化，非SDM組血糖甚至出現輕微下降。但是之后兩組血糖濃度均有明顯上升，午餐后2 h測量時，SDM組血糖濃度（17.2 mmol/L）已經明顯高于非SDM組（8.1 mmol/L）（P<0.01）。之后二者血糖濃度均下降明顯，晚餐前測量數據顯示SDM組血糖（12.2 mmol/L）濃度仍然高于非SDM組（7.2 mmol/L）。通觀全天血糖濃度變化，SDM組在每個測量點的血糖濃度高于非SDM組（P<0.01），兩組變化曲線基本一致，但SDM組始終高于非SDM組（P<0.01），且上升速度更快。見圖2。

2.3 兩組的基本情況和實驗數據比較

SDM組平均年齡明顯高于非SDM組（P<0.05），接受強的松龍治療后的膽固醇濃度明顯高于非SDM組（P<0.05）。兩組間體質量指數、強的松龍累計用藥劑量以及每天用藥量、療程及甘油三酯濃度比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

強的松龍可降低血糖利用率，加速蛋白質變性，加劇脂類分解產生氨基酸和甘油，并最終導致血糖濃度升高。正常情況下強的松龍在血液中超過90%會可逆性地附著于血液蛋白質上，只有非附著的部分會進入細胞參與各種活動。在正常或是強的松龍低濃度時，大部分藥物會附著于蛋白質。在高濃度時，強的松龍量超過蛋白質可攜帶量，就會有大量藥物處于自由狀態，基于這些原因，接受高劑量類固醇治療的病人經常會出現不正常的血糖耐受性。本研究表明，所有SDM的病人在相同取樣時間都顯示了午餐后高血糖（≥11.1 mmol/L）。如果沒有檢測午餐后血糖，則無法診斷大部分SDM。因此，午餐后血糖濃度應該被用于診斷接受高劑量強的松龍的風濕性疾病病人并發SDM的診斷[6]。

一些研究者曾說，在II型糖尿病并未接受抗高血糖藥物的病人中，午餐后血糖濃度類似于早餐或晚餐后血糖濃度。然而，本研究表明SDM午餐后血糖平均濃度在所有餐后血糖濃度中最高[7]。盡管最高血糖濃度出現的平均時間為口服后1.3 h，強的松龍的半衰期為口服后2.2 h，但是藥物可能在一天中都保持活力。多數研究已經表明餐后高血糖是導致死亡的一個風險因素，并與心血管疾病緊密相關，此外，另一個研究表明，急性高血糖癥（>15.0mmol/L）明顯導致血小板凝結和血液粘稠度的增高，這被認為是心血管疾病的重要風險因素。在本研究中，55例患者中有33例并發了餐后高血糖，24例的最高血糖濃度大于15.0 mmol/L。

曾有報道，在接受高劑量類固醇超過1年的病人中，高齡和類固醇的積累劑量被認為是并發SDM的風險因素。我們沒有發現強的松龍累積劑量在SDM組和非SDM組中存在差別。這些結果表明積累的類固醇劑量至少在病人接受高劑量短期類固醇治療情況下與SDM是不相關聯。與之前研究類似，我們也認為高齡是SDM的一個風險因素。有些研究稱高齡是糖尿病的危險因素之一[8]，可能是部分胰腺細胞對肝糖產物的敏感性降低。這些機制可以解釋為什么在老年時易并發SDM。我們還觀察到在SDM與非SDM組中，強的松龍治療后血膽固醇濃度存在明顯不同。在接受類固醇治療前，兩組中的膽固醇的濃度具有可比性。這些結果表明，高膽固醇是由強的松龍引起的。很多II型糖尿病患者同時膽固醇濃度也高[9]。在這些病人中，餐后脂蛋白質的形成被認為是由餐后高血糖引起的，長期類固醇治療也會導致高膽固醇，SDM組的膽固醇濃度高于非SDM組。因此，除去高血糖，高膽固醇也被認為是心腦血管疾病和糖尿病患者死亡的風險因素[10]。

盡管本研究樣本比較小，但是研究結果明確表明高劑量強的松龍會增加患II型糖尿病的風險，特別是在老年。餐后高血糖濃度、高齡和高血膽固醇（此三者也是心腦血管疾病的風險因素）之間的緊密聯系是風濕性疾病病人并發SDM的一個特征。為此，為了診斷SDM并在早期開展治療，我們建議對所有接受高劑量類固醇治療的病人午餐后2 h血糖濃度進行檢測。這些結論應該可為這些病人的治療提供有用的信息。

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（本文編輯 馬 薇）