柴胡疏肝湯加減治療肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥的臨床研究

張愛華 趙嘉梅 張俊萍 魏征 王艷春　宋紅湘　王希浩

摘要 目的：觀察柴胡疏肝湯加減治療肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥的療效，并探討其作用機制。方法：選取2015年3月至2017年2月河南省中醫藥研究院附屬醫院婦科門診就診的肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥患者100例，按就診順序隨機分為對照組和觀察組，每組50例。對照組口服枸櫞酸氯米芬片，觀察組在對照組治療基礎上給予柴胡疏肝湯加減。觀察2組治療前后臨床癥狀及體征，檢測月經第3天及卵泡成熟時血清促卵泡成熟激素（FSH）、黃體生成激素（LH）和雌二醇（E2）的變化；比較2組總妊娠率與不良發應發生率。結果：對照組脫落7例，觀察組脫落4例。觀察組總妊娠率58.7%，明顯高于對照組的30.2%（P<0.05）；觀察組臨床癥狀和體征，較對照組改善更為明顯（P<0.05）；觀察組不良反應的發生率10.9%（5/46）低于對照組的18.6%（8/43）（P<0.05）。結論：柴胡疏肝湯加減聯合枸櫞酸氯米芬片可有效改善肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥的臨床癥狀及體征、FSH、LH和E2，且可降低枸櫞酸氯米芬片的不良反應。

關鍵詞 柴胡疏肝湯加減；肝郁腎虛型；排卵障礙性不孕癥

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Modified Chaihu Shugan Decoction in treating anovulatory infertility with liver depression and kidney deficiency， and explore its effect mechanism. Methods：A total of 100 anovulatory infertility patients with liver depression and kidney deficiency treated in Department of Gynecology of Henan Traditional Chinese Medicine Institute Affiliated Hospital from March 2015 to February 2017 were selected and randomly divided into control group and observation group， with 50 cases in each group. The control group was treated with clomifene citrate tablets. Based on the same treatment， the Modified Chaihu Shugan Decoction was adopted in observation group. The clinical symptoms and signs， the changes in serum follicular maturation hormone （FSH）， luteal production hormone （LH） and estradiol （E2） were detected at the 3rd day of menstruation and at the day of follicles matured. The efficiency and incidence of adverse reactions in the two the groups were compared. Results：There were 7 cases lost in control group and 4 cases lost in observation group. The pregnancy rate of the observation group was 58.7%， which was significantly higher than 30.2% of control group （P<0.05）. Compared with the control group， the clinical symptoms and signs in the observation group improved more significantly （P<0.05）. The adverse reactions rate of the observation group （10.9%， 5/46） was lower than that of the observation group （18.6%， 8/43） （P<0.05）. Conclusion：Modified Chaihu Shugan Decoction in the treatment of the anovulatory infertility with liver depression and kidney deficiency is effective to improve the clinical symptoms and signs， FSH， LH and E2， and it can reduce the adverse reactions caused by clomifene Citrate Tablets

Key Words Modified Chaihu Shugan Decoction； Liver depression and kidney deficiency type； Anovulatory infertility

中圖分類號：R271.14文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.019

排卵障礙性不孕癥是育齡期婦科常見的內分泌系統疾病，占女性不孕癥的25%～30%[1]，且隨著社會節奏的加快和人們生活壓力增大而呈現逐年上升的趨勢[2]。其病因復雜，西醫認為排卵障礙主要由下丘腦、垂體、松果體、甲狀腺、甲狀旁腺、卵巢、腎上腺和促激素等環節的病變導致[3-4]，目前主要采用促排卵藥物治療，促排卵藥（如枸櫞酸氯米芬片）卵率高、但妊娠率低，遠期效果欠佳，且有致畸和胎兒毒性[5]。

為了探求排卵障礙性不孕癥的治療方法，本觀察組在對古方深入研究的基礎上，結合多年臨床實踐認為肝郁腎虛為其致病特點。本研究以柴胡疏肝湯加減進行治療排卵障礙性不孕癥，取得滿意的臨床療效，且可降低西藥枸櫞酸氯米芬的不良反應的發生率，對臨床的應用具有一定的意義。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2017年2月河南省中醫藥研究院附屬醫院婦科門診就診的肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥患者100例，按就診順序隨機分為對照組和觀察組，每組50例。對照組患者年齡23～38歲，平均年齡（33.8±1.3）歲；病程1.6～11.8年，平均病程（4.67±1.32）年；其中原發性不孕31例，繼發性不孕19例。觀察組50例，年齡24～39歲，平均年齡（34.7±1.66）歲；病程1.8～12.4年，平均病程（4.73±1.52）年；原發性不孕33例，繼發性不孕17例。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷參照美國生殖醫學學會制定的排卵障礙性不孕癥診斷標準[6]。中醫診斷參照《中醫臨床診療術語證候部分》[7]的辨證標準。主癥：婚久不孕，經前煩躁易怒，平素善太息，腰膝酸軟，胸脅脹痛；次癥：月經延期，經量或多或少，性欲減退，大便溏泄，經色黯紅伴有血塊，舌質黯暗或淡紅，舌邊有瘀斑、瘀點，薄白苔，弦細脈。具備主癥且具備4項及次癥，即可確診。

1.3 納入標準 1）符合“1.2”診斷標準；2）治療過程性生活正常，未避孕；3）月經后輸卵管造影檢查，證實通暢；4）超聲定期檢查確認無排卵；5）年齡20～40歲；6）簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）合并生理缺陷、盆腔腫瘤和子宮肌瘤等導致的不孕患者；2）配偶為不育癥者。

1.5 脫落與剔除標準 依從性差、對研究藥物過敏、失訪和數據不全者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 月經周期規律者從周期第5天，月經周期不規律者用黃體酮撤退性出血的第5天，口服枸櫞酸氯米芬片（MEDOCHEMIE LTD，塞浦路斯，國藥準字H20091079），50 mg/次，1次/d，連續服用5 d，1個月經周期為1個療程，第1個療程治療后未受孕者，下1個療程用藥量改為100 mg/次，1次/d，連續服用5 d。觀察2個月經周期。

1.6.2 觀察組 在對照組治療基礎上給予柴胡疏肝湯加減（柴胡15 g、熟地黃20 g、枸杞子15 g、淫羊藿20 g、川芎10 g、芍藥10 g、香附10 g、甘草5 g）。行經期（月經期）加當歸15 g、黨參10 g；經后期（卵泡期）：加菟絲子、續斷各10 g；經間期（排卵期）：加牛膝15 g、何首烏10 g；經前期（黃體期）：加白術20 g、茯苓10 g。1劑/d，水煎煮，濃縮自600 mL，分2次服用。1個月經周期為1個療程。連續治療2個療程。

1.7 觀察指標

1.7.1 臨床癥狀及體征 觀察治療前后月經周期、經量、經前情緒、平素情緒、有無頭暈耳鳴、有無腰膝酸軟和有無胸脅脹痛[8]。

1.7.2 實驗室檢查 采用化學發光免疫分析法檢測月經第3天及卵泡成熟時FSH、LH和E2。

1.7.3 安全性評價 檢測血和尿常規，肝功能、腎功能和心電圖；記錄治療過程中出現的不良反應。

1.8 療效判定標準 痊愈：成功妊娠或月經周期恢復正常，且出現排卵；顯效：月經周期基本正常，卵泡發育基本正常；有效：月經周期有所改善，卵泡體積有所變大；無效：月經周期和卵泡發育無改善[6]。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效比較 研究過程中依從性差、對研究藥物過敏、失訪和數據不全患者共11例，作為脫落病例處理。其中對照組7例，觀察組4例。觀察組患者總有效率89.13%（41/46）明顯高于對照組的72.09%（31/43）（P<0.05）。

2.2 2組排卵、妊娠和流產率比較 與對照組比較，觀察組排卵率、總妊娠率升高，流產率降低（P<0.05）。見表1。

2.3 2組臨床癥狀、體征比較 治療前2組患者臨床癥狀及體征（月經周期、經量、經前情緒、平素情緒、頭暈耳鳴、腰膝酸軟和胸脅脹痛）比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組各臨床癥狀及體征改善較對照組更為顯著（P<0.05）。見表2。

2.4 2組患者月經第3天及卵泡成熟時FSH、LH和E2比較 治療前，2組患者月經第3天及卵泡成熟時FSH、LH和E2比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后：1）觀察組血清FSH、LH明顯提高，且優于對照組（P<0.05），E2有提高，但差異無統計學意義（P>0.05）；2）觀察組血清FSH、LH、E2明顯提高，且優于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 2組不良反應比較 比較2組患者胃腸道反應、下腹疼痛、乳房不適、失眠、卵巢增大和膚紅疹的發生率。觀察組不良反應發生率10.9%（5/46）低于對照組的18.6%（8/43）（P<0.05）。見表4。

3 討論

不孕癥（Infertility）是指育齡期患者，配偶生殖能力正常，性生活正常，一年以上未避孕而未妊娠[9]。目前全球不孕癥患者約為8億[10]。其歸屬于中醫學“月事不調”“無子”等范疇，中醫認為與肝郁腎虛有關[11]。《問齋醫案》：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”，“精者，身之本也”；《馥塘醫話補編》：“因女子以肝為先天，陰性凝結，易于怫郁，郁而氣滯，血亦滯也”。認為腎藏精主生殖，肝藏血調情志。腎氣是生育功能的動力，腎臟充盈、精血充沛、經脈調暢、方能產生卵子；卵子發長發育，需腎精充養，肝調暢氣血；卵子排出需依賴腎陽推動，肝之疏泄；受精后需腎陽溫煦。腎臟虧虛，肝郁氣滯，無力行進，生化失期，經氣不通、沖任虛衰、氣血失暢、則不能攝精成孕。枸櫞酸氯米芬在促排卵中被應用廣泛應用，可刺激下丘腦神經元釋放雌激素，抑制性腺素對垂體的負反饋作用，以促排卵和調節月經[12]。但其“促排卵率高、妊娠率低”，且受情緒干擾較大，患者情緒不穩易影響療效。過度刺激卵巢易出現卵巢功能退化，并發癥多[13]。

中醫學在排卵障礙性不孕癥的治療具有獨特的優勢，且已被臨床驗證。柴胡疏肝湯出自明代張景岳的《景岳全書》，原方由陳皮、柴胡、川芎、枳殼、芍藥、甘草和香附組成。具有疏肝解郁的功效。原方加淫羊藿溫腎助陽，且具有溫和的類激素樣活性，配伍甘草可調節生殖系統激素水平[14]；補腎應以溫潤之品，不宜溫燥，加枸杞易枳殼，益腎滋陰，陰中求陽，助腎陰陽轉化，避免全方溫燥之弊。補腎要藥熟地黃易陳皮，性溫味甘，歸肝腎經，補腎益精、養血滋陰；腎精充盈，增強子宮內膜容受性以達補腎促排卵的作用，奠定了卵泡發育的基礎[15]。行經期加當歸和黨參，補血、活血、通經。以促進排卵；經后期：加菟絲子和續斷，以補益肝腎，使精血充盈，胎孕乃成。經間期：加牛膝和何首烏，溫陽補腎，和血養肝，以改善子宮、卵巢血液循環，促使成熟的卵泡順利排出[16]；經前期：肝脾腎是氣血儲存生化之所，也是安胎養胎之本[17]；加用茯苓和白術健脾，補腎健脾養肝，且可緩解胃腸道反應；未孕者可調經，已孕者能養胎安胎[18]。諸藥共用具有疏肝解郁、補腎益精之功，補腎以生精，可使胞宮充盈，鼓動陽氣以促卵泡生成發育。補肝以疏泄、調情志，促進排卵成孕。

本組資料顯示柴胡疏肝湯加減聯合枸櫞酸氯米芬治療肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥總妊娠率優于枸櫞酸氯米芬，且優于文獻報道[19]。治療后柴胡疏肝湯加減聯合枸櫞酸氯米芬的月經周期、經量、經前情緒、平素情緒、頭暈耳鳴、腰膝酸軟和胸脅脹痛較枸櫞酸氯米芬改善更為明顯，且優于之前文獻報道[20-21]。其起效機制可能為通過促進子宮雌孕激素受體的生成，增加子宮的血氧供量，促進卵細胞生成，提高卵細胞質量，以達到排出優質卵泡的作用。治療后柴胡疏肝湯加減聯合枸櫞酸氯米芬的血清FSH、LH和E2較單用枸櫞酸氯米芬改善更為明顯，且優于文獻報道[22]。其起效機制可能具有調解卵巢和垂體嗜堿性細胞分泌性激素，促進卵泡成熟和排卵的作用。柴胡疏肝湯加減聯合枸櫞酸氯米芬較單用枸櫞酸氯米芬不良反應的發生率低。

綜上所述，柴胡疏肝湯加減聯合枸櫞酸氯米芬治療肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥的有效方法，療效優于單用枸櫞酸氯米芬，且可降低枸櫞酸氯米芬的不良反應。

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（2017-05-10收稿 責任編輯：王明）