國(guó)內(nèi)外痛風(fēng)診療指南的比較與解析

王雯雯 吳華香

310009 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕科

吳華香，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕科主任，浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)第一屆委員會(huì)主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)常委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)第6、7、9屆委員，第8屆常委，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)免疫吸附學(xué)術(shù)委員會(huì)副主任委員。《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》、《浙江醫(yī)學(xué)》等雜志編委。從事臨床、教學(xué)和科研工作三十年。對(duì)痛風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、干燥綜合征、骨質(zhì)疏松癥等風(fēng)濕病的診斷和治療積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。主持和參與國(guó)家自然基金等國(guó)家級(jí)項(xiàng)目9項(xiàng)、省級(jí)課題5項(xiàng)，發(fā)表論文70余篇，S C I論文14篇，參與的項(xiàng)目獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、浙江省科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)和浙江省中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng),浙江省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。

痛風(fēng)是一種尿酸鹽（MSU）沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，是一種炎癥性疾病，與嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。痛風(fēng)患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家經(jīng)濟(jì)處于上升期，生活水平不斷提高和飲食結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致近年來痛風(fēng)和（或）高尿酸血癥患者不斷上升。關(guān)于高尿酸血癥及痛風(fēng)的規(guī)范治療越來越受人們重視。近年來世界各地陸續(xù)出臺(tái)或更新了原發(fā)性痛風(fēng)的診療指南。本文比較了2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）[1-2]、2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）[3]、2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)（CRA）[4]、2017 年英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（BSR）[5]和 2018年中國(guó)臺(tái)灣多學(xué)科工作組[6]制定的痛風(fēng)指南或?qū)＜夜沧R(shí)，分析各個(gè)指南的異同點(diǎn)，進(jìn)一步理清思路。

1 患者教育

各個(gè)指南均強(qiáng)調(diào)患者教育的重要性。痛風(fēng)是可治的疾病，但患者對(duì)疾病認(rèn)識(shí)往往存在誤區(qū)，缺乏規(guī)范降尿酸治療的正確知識(shí)，用藥依從性差，最終導(dǎo)致治療效果欠佳。對(duì)患者宣教是慢性病治療的重要環(huán)節(jié)。宣教包括飲食指導(dǎo)、提倡良好的生活方式，告知患者治療的目標(biāo)，同時(shí)積極治療合并疾病，如糖尿病、高脂血癥、高血壓、冠心病、肥胖、腦卒中、腎功能損傷等。

2 飲食和生活方式

非藥物治療的重點(diǎn)是飲食和生活方式指導(dǎo)，一定程度起到降尿酸和（或）預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作的作用。飲食控制,包含以下方面：（1）限制大量食用富含嘌呤的食物；（2）限酒（尤其啤酒和烈酒）；（3）減少富含果糖飲料；（4）大量飲水；（5）多食蔬菜等。生活方式指導(dǎo)包括控制體重、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、規(guī)律作息、戒煙等。上述內(nèi)容各個(gè)指南大同小異。另有一些患者常關(guān)注的食物，在這幾個(gè)指南中有新的認(rèn)知。對(duì)于乳制品，5個(gè)指南均認(rèn)為低脂或脫脂的乳制品對(duì)痛風(fēng)或高尿酸無影響，甚至推薦多食用。對(duì)于豆制品，CRA、BSR和中國(guó)臺(tái)灣多學(xué)科工作組均鼓勵(lì)食用豆類或豆類蛋白，但ACR和EULAR未提及，可能與東西方飲食習(xí)慣差異有關(guān)。對(duì)于紅葡萄酒，ACR和中國(guó)臺(tái)灣多學(xué)科工作組，均認(rèn)為可少食，其他指南不確定或未提及。

3 急性痛風(fēng)發(fā)作的管理

一旦痛風(fēng)發(fā)作，應(yīng)盡早采取治療措施。EULAR認(rèn)為最好在發(fā)病初的12h內(nèi)，ACR和中華風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦24h內(nèi)開始治療。中國(guó)臺(tái)灣多學(xué)科工作組認(rèn)為超過48h再服用秋水仙堿效果較差。

痛風(fēng)急性發(fā)作的一線治療用藥包括秋水仙堿、非甾體抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質(zhì)激素（表1）。糖皮質(zhì)激素使用方法包括口服、關(guān)節(jié)腔注射、肌肉或靜脈注射。各指南均提到可聯(lián)用。

ACR把三者均列為一線治療，并推出了分層治療，即根據(jù)疼痛程度和受累關(guān)節(jié)數(shù)進(jìn)行選擇，可單藥治療或聯(lián)合治療。聯(lián)合治療包括：口服秋水仙堿+口服NSAIDs；口服糖皮質(zhì)激素+口服秋水仙堿；關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素+其他治療方法。EULAR推薦秋水仙堿為一線治療，痛風(fēng)發(fā)作開始12h內(nèi)，第1天負(fù)荷劑量1mg，1h后再次0.5mg，可聯(lián)合NSAIDs或糖皮質(zhì)激素。BSR認(rèn)為一線藥物選擇取決于患者意愿、腎功能和并發(fā)癥，并提出可選方案：最大劑量NSAIDs或秋水仙堿0.5mg，2～4次/d。中國(guó)臺(tái)灣多學(xué)科工作組推薦急性發(fā)作時(shí)早期使用NSAIDs，或可聯(lián)合秋水仙堿0.5mg，2次/d治療。中國(guó)臺(tái)灣多學(xué)科工作組提出了預(yù)感痛風(fēng)要發(fā)作時(shí)，秋水仙堿預(yù)防性治療。預(yù)防劑量在最初的3h內(nèi)每小時(shí)服用秋水仙堿0.5mg，總劑量可達(dá)到1.5～3mg。預(yù)防劑量需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整，肌酐清除率＞50ml/min，1～2次/d，0.5mg/次，肌酐清除率 35～49ml/min，1 次/d，0.5mg/次，肌酐清除率 10～34ml/min，每 2～3 日一次，0.5mg/次，肌酐清除率＜10m l/min，避免使用。CRA推薦首選NSAIDs緩解癥狀，對(duì)NSAIDs有禁忌的患者建議單獨(dú)使用低劑量秋水仙堿。各指南把糖皮質(zhì)激素口服作為不適用于NSAIDs及秋水仙堿患者的急性/短期替代治療方案。詳見表1、2。

表1 急性發(fā)作時(shí)不同指南一線藥物選擇

表2 痛風(fēng)急性發(fā)作不同指南中糖皮質(zhì)激素的口服方案

EULAR和BSR提到急性期使用NSAIDs和（或）糖皮質(zhì)激素，可加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或其他消化道黏膜保護(hù)劑。藥物引起消化道不良反應(yīng)是臨床常見的，如消化道潰瘍、穿孔等。但不是所有指南推薦加用護(hù)胃藥，CRA的指南僅提出消化道高危患者可使用選擇性環(huán)氧化酶 2（COX－2）抑制劑。

ACR、EULAR、BSR均提到對(duì)初始治療沒有充分應(yīng)答或禁忌的急性痛風(fēng)發(fā)作患者，可考慮IL－1阻滯劑，但CRA指南未提及，可能因?yàn)樵撍幧形丛趪?guó)內(nèi)上市。

4 降尿酸藥的合理應(yīng)用

痛風(fēng)患者均有建議其降尿酸治療的必要性，包括非藥物治療和藥物治療。降尿酸藥治療的指征、開始治療的時(shí)機(jī)，及可否停藥，各指南推薦不完全相同，或者缺乏推薦。如降尿酸開始的時(shí)機(jī)，ACR和EULAR提出盡早，甚至炎癥活動(dòng)的時(shí)候在有效抗炎保護(hù)下可以開始降尿酸治療。BSR提出延遲至炎癥消失。以前的指南建議急性關(guān)節(jié)炎癥狀緩解后2周開始降尿酸治療。大部分指南推薦降尿酸藥服用時(shí)間長(zhǎng)期甚至終身服用，未提及停藥指征。詳見表3。

在降尿酸過程中需監(jiān)測(cè)血尿酸。不同的指南提出的尿酸控制目標(biāo)基本相近。ACR、EULAR和臺(tái)灣的指南均推薦一般痛風(fēng)患者，血尿酸控制在＜360μmol/L；嚴(yán)重痛風(fēng)（有痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)炎癥狀長(zhǎng)期不緩解）患者，建議控制血尿酸＜300μmol/L。CRA指南尿酸控制目標(biāo)在360μmol/L以下。BSR指南提出的血尿酸目標(biāo)水平≤300μmol/L，并提出了臨床“治愈”，即痛風(fēng)石溶解，停止發(fā)作。

降尿酸藥主要分兩大類：（1）抑制尿酸生成藥物，如別嘌醇、非布司他；（2）促進(jìn)尿酸排泄的藥物，如苯溴馬隆、丙磺舒。其他有促尿酸排泄作用的藥物，如氯沙坦、非諾貝特。詳見表4。

ACR推薦抑制尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）為首選用藥，推薦別嘌醇或非布司他。別嘌醇初始劑量不超過100mg/d，中重度慢性腎功能不全患者從50mg/d開始，每2～5周加量，最大維持劑量＞300mg/d，最大劑量800mg/d。非布司他最大劑量120mg/d。對(duì)XOI禁忌或不耐受者可換用促尿酸排泄藥。美國(guó)曾發(fā)現(xiàn)苯溴馬隆服用后導(dǎo)致肝功能衰竭，F(xiàn)DA禁止其使用，丙磺舒作為促尿酸排泄的首選。ACR指南建議用別嘌醇前篩查HLA－B*5801基因型。

EULAR建議將別嘌醇作為一線降尿酸藥，低劑量100mg/d開始，2～4周加量100mg/d，常用劑量300mg/d。腎功能正常的患者，別嘌醇劑量可增加至600～800mg/d。別嘌醇最大劑量根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整。若最大劑量仍無法使血尿酸達(dá)標(biāo)，則應(yīng)改非布司他或苯溴馬隆。

CRA推薦痛風(fēng)患者進(jìn)行降尿酸治療時(shí)，抑制尿酸生成的藥物，建議使用別嘌醇或非布司他；促尿酸排泄的藥物，建議使用苯溴馬隆。在安全性和有效性方面，非布司他優(yōu)于別嘌醇，苯溴馬隆優(yōu)于丙磺舒。

BSR考慮推薦別嘌醇作為一線降尿酸藥，從50～100mg/d開始，約4周增加100mg，最高劑量900mg/d。不能耐受別嘌醇或因腎功能損害別嘌醇劑量遞增不足以達(dá)到治療目標(biāo)，非布司他作為二線使用,起始劑量80mg/d，如果需要，4周后加量至120mg/d。對(duì)黃嘌呤氧化酶抑制劑療效不佳或不耐受的患者，可使用促尿酸排泄藥物,如丙磺舒500～2000mg/d或苯溴馬隆50～200mg/d。

中國(guó)臺(tái)灣多學(xué)科共識(shí)推薦可選的降尿酸藥有別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆和苯磺唑酮，根據(jù)肝腎功能及患者其他背景情況選擇。別嘌醇起始劑量100mg/d，常用劑量300mg/d，最大劑量800mg/d。別嘌醇更可能引起亞洲患者的嚴(yán)重超敏反應(yīng)，共識(shí)也提到了可以檢測(cè)HLAB*5801，但陰性仍可能發(fā)生重癥超敏反應(yīng)，建議別嘌醇起始低劑量并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。非布司他起始劑量40mg/d，常用劑量40～80mg/d，最大劑量80mg/d。苯溴馬隆初始劑量50mg/d，常用劑量50mg/d，最大劑量100mg/d。

ACR、EULAR均提到對(duì)嚴(yán)重痛風(fēng)、難治性痛風(fēng)或不能耐受口服降尿酸藥治療的痛風(fēng)患者，可使用尿酸酶，該藥在中國(guó)沒有上市。

表3 降尿酸治療的對(duì)象、時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間

表4 各指南推薦的降尿酸藥選擇

5 預(yù)防急性痛風(fēng)復(fù)發(fā)

痛風(fēng)患者在降尿酸初期，容易誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，可加用藥物預(yù)防急性發(fā)作。但中國(guó)臺(tái)灣多學(xué)科工作組未提及預(yù)防性治療。詳見表5。

表5 預(yù)防性治療方案

6 小結(jié)

指南是各國(guó)專家組根據(jù)循證醫(yī)學(xué)程序?qū)ο嚓P(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行搜索、分析、整理并加入專家意見而制定而成，它凝聚了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家共識(shí)，內(nèi)容比較全面、新穎和可靠。上述指南針對(duì)不同國(guó)家地區(qū)、不同人群，因?yàn)榉N族差異、可選擇的治療藥物不同、臨床研究和用藥習(xí)慣的不一致，導(dǎo)致了指南或共識(shí)的差異。如別嘌醇是歐美國(guó)家主要使用的抑制尿酸合成的藥物，但在某些亞洲國(guó)家，包括中國(guó)，因?yàn)镠LA-B*5801基因的存在，超敏反應(yīng)的發(fā)生率明顯升高，限制了別嘌醇的使用；苯溴馬隆是中國(guó)常使用的促尿酸排泄藥物，在美國(guó)卻沒有上市；IL-1抑制劑、尿酸酶國(guó)內(nèi)還沒有藥物，因此在臨床實(shí)踐中，還需要結(jié)合實(shí)際情況合理應(yīng)該各種指南。對(duì)各指南中不一致的部分，如降尿酸藥開始的時(shí)機(jī)，降尿酸治療的時(shí)長(zhǎng)等，仍需更多的研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。