T3N0乳腺癌患者PMRT對生存影響的meta分析

馬羽茜，胡 婷，趙艷霞 （華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腫瘤中心，湖北武漢430022）

0 引言

乳腺癌是全世界女性癌癥死亡的主要原因，占女性癌癥死亡的15%［1］。早期乳腺癌是一種高度異質性疾病，不同亞型的復發和生存風險顯著不同［2］。乳腺癌根治術通常是早期乳腺癌有效的局部治療方法。乳腺癌術后放射治療（postmastectomy radiotherapy，PMRT）能夠降低局部復發（local recurrence，LRR）的風險，增加高危乳腺癌患者的生存率，但在低危患者中使用PMRT仍存在爭議［3］，例如對于T3N0乳腺癌患者，NCCN指南推薦應考慮術后胸壁放療和區域淋巴結照射 （ reginal nodal irradiation， RNI）［4］； 而在DEGRO（Breast Cancer Expert Panel of the German Society for Radiation Oncology）［5］和 SIGN （ Scottish Intercollegiate Guidelines Network）［6］指南中 PMRT 只適用于具有高危因素的T3N0患者。美國放射學會對乳腺癌根治術后標準放療提出，“鑒于相互矛盾的前瞻性和回顧性數據，T3N0患者的治療應繼續高度個性化”［7］。

本文通過對回顧性研究的meta分析，探討PMRT對T3N0乳腺癌患者生存預后的影響，為臨床乳腺癌個體化治療提供依據。

1 資料和方法

1．1 文獻檢索 通過在 2018－04－01／2018－04－10對 Pubmed、the Cochrane Library、EMBASE、Web of Science數據庫的查閱，使用“（（（（PMRT） OR Ost?mastectomy Radiotherapy）） AND （（（（（（Breast Canc?er） OR Breast Neoplasms） OR Breast Carcinomas） OR Mammary Neoplasms） OR Mammary Cancer） OR Mam?mary Carcinomas）） AND （（（T3） OR Node Negative）OR T3N0）”做為檢索詞。

1．2 納入與排除標準 納入標準：①前瞻性或回顧性研究；②文獻可獲得T3N0乳腺癌患者總生存期（overal survival， OS）和腫瘤特異性生存期（cancer?special survival， CSS）的風險比（hazard ratio， HR）及95%置信區間（95%CI）；排除標準：①文獻中數據不完整或與資料雷同（逐年擴大樣本的研究選擇最新發表的納入分析）；②動物實驗對象等研究。

1．3 數據提取和質量評價 提取每篇文章中的第一作者、發表年份、樣本量、OS、CSS的HR值和95%CI。應用紐卡斯爾?渥太華量表（new?castle?ottawa scale，NOS）對文獻質量進行評價，滿分為9分。

1．4 統計學分析 由兩名研究者獨立提取所納入文獻的數據，最后進行匯總，如意見不一致，則通過與第三方共同討論解決分歧。錄入Review Manager Ver?sion 5．3 software和 Stata MP14．0 軟件，應用 HR 和95%CI評價T3N0患者的OS和CSS。異質性評估采用Q檢驗，當I2＞50%或P＜0．05則采用隨機效應模型，反之采用固定效應模型。

2 結果

2．1 文獻檢索結果 根據上述檢索詞共搜索到595篇文獻，排除16篇重復文獻后，通過閱讀標題和摘要，排除560篇主題不相關的文獻，詳細閱讀剩余19篇發現其中4篇無可獲取的HR值，6篇中患者未接受PMRT。最終有9篇文獻，共10組人群，包含18 060位患者納入本研究（表1），文獻質量評價見表2。

表1 納入研究基本情況

表2 文獻質量評價

圖1 PMRT對T3N0乳腺癌患者OS影響的meta分析

圖2 PMRT對T3N0乳腺癌患者OS影響的漏斗圖

2．2 OS的meta分析結果 通過對納入的7項研究進行異質性檢驗發現，I2＝55%（P＝0．04），因此采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示（圖1），接受PMRT的T3N0乳腺癌患者較未接受PMRT患者，OS差異有統計學意義，HR＝0．76，95%CI＝0．67～0．85，P＜0．000 01，因此表明PMRT能延長 T3N0乳腺癌患者的總生存期。敏感性分析結果顯示，剔除任意一篇文獻并未改變HR值，通過繪制漏斗圖，同時進行Egger's檢驗探究本研究是否存在偏倚，結果顯示無明顯偏倚（P＝0．839，圖 2）。2．3 CSS的meta分析結果 依據納入與排除標準提取各項研究中T3N0乳腺癌患者CSS的HR值，共有5項研究6組人群納入。通過異質性檢驗發現，I2＝0%（P＝0．6），說明文獻間差異較小，采用固定效應模型。Meta分析結果發現，在T3N0乳腺癌患者中，接受PMRT較未接受PMRT患者，CSS差異無統計學意義（圖 3），HR ＝ 0．89，95%CI＝ 0．78～1．01，P＝0．07，結果提示，尚不能認為 PMRT能改變患者CSS。從漏斗圖和Egger's檢驗中并未發現明顯偏倚（P＝0．521，圖 4，表 3）。

圖3 PMRT對T3N0乳腺癌患者CSS影響的meta分析

圖4 PMRT對T3N0乳腺癌患者CSS影響的漏斗圖

表3 納入CSS研究的患者年齡特征

3 討論

目前研究T3N0乳腺癌患者是否需要接受PMRT的隨機對照臨床試驗十分有限，僅有1997年和1999年丹麥乳腺癌合作組織（the Danish Breast Cancer Co?operative Group， DCBCG）進行的 82b［3］和 82c［17］兩項，研究顯示PMRT能夠改善T3N0乳腺癌患者的OS。然而，這兩項臨床研究尚存許多不足，如T3N0乳腺癌患者的數量較少，隨機試驗中被列入的大多數患者為淋巴結陽性。隨后眾多回顧性研究得出不一致結論，Helint?等［18］的一項小型回顧性研究中，38例T3N0乳腺癌患者術后未接受放療的患者中，60%患者局部治療失敗，表明放療在該人群中可能是有益的。Taghian等［19］的研究中313名未接受PMRT的T3N0乳腺癌患者，局部復發率為7．1%，如此高復發率表明PMRT具有潛在放射治療毒性，對患者的生存預后無明顯益處。

基于眾多回顧性研究得出的結論不一，我們將相關文獻匯總后進行meta分析，探討PMRT對T3N0乳腺癌患者OS和CSS的影響。

本研究發現PMRT增加T3N0患者的OS，而對CSS無明顯影響，但有增加的趨勢。CSS為總存活人數和其他原因死亡人數的總和，因此，OS增加而CSS沒有獲得統計學意義的增加，可能由于其他原因死亡人數的減少。而本研究中，接受PMRT的患者中，老年人所占比例較低（P＜0．000 1），可能導致CSS無明顯改善。同時，有臨床研究［20］發現，PMRT并不會改變近十年患者CSS，而當隨著隨訪時間延長，接受PMRT的患者能夠明確的延長CSS，而本研究中對所納入對象的隨訪時間均未超過十年，因此這也可能是CSS無明顯差異的原因。另外，我們所納入的研究缺乏LRR，這也可能對CSS產生影響［21］。

本研究采用meta分析方法，首次探討了PMRT可以在T3N0乳腺癌患者中的作用，最終納入研究的文獻數量受T3N0乳腺癌的限制，因為其獨特的生物學特征，發病率僅為所有女性乳腺癌患者的1%～4%［22］。此外，目前還沒有足夠的前瞻性研究探討T3N0乳腺癌PMRT患者生存和預后。OS組所納入的文獻由于異質性較大，采用了隨機效應模型，降低了結果的準確性。

本研究結果顯示接受PMRT治療能夠改善T3N0乳腺癌患者的OS，而不影響CSS，因此T3N0乳腺癌患者應考慮接受PMRT。但仍需更多前瞻性研究關注早期乳腺癌術后治療方式，從而做到最大限度地改善患者生存質量。全面評估接受PMRT的患者，包括年齡、腫瘤分級、淋巴血管侵犯和邊緣狀況等，真正做到規范化、個體化治療。