抗腫瘤藥物研究進展

李一凡 李立夏 胡曉丹

摘 要：綜述分析了抗腫瘤藥物近年來的新進展，包括細胞毒性抗腫瘤藥物、以細胞信號傳導分子為靶點的抗腫瘤藥物、新生血管生成抑制劑、分化誘導劑、細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑等。

關鍵詞：抗腫瘤藥物

腫瘤的治療一直是世界性的難題，惡性腫瘤成為第一死亡原因。藥物治療在惡性腫瘤的三療法中占有重要地位。在抗腫瘤藥物的研究上，已取得了重大發展。針對機制的多環節作用的新型抗腫瘤藥物成為目前國內外關注的熱點。本文就其中最新進展簡要作一綜述。

1 天然抗腫瘤藥物

合成藥物在治療中容易出現明顯的副作用，天然藥物越來越受到人們的重視和青睞。紫杉醇及喜樹堿等天然抗腫瘤藥物很早就用于腫瘤的治療。利用現代科學技術揭示中草藥抗腫瘤的作用機制是當今對抗腫瘤藥物的研究熱點。

1.1 紫杉醇

紫杉醇（paclitaxel）是治療卵巢癌的一線藥物，能使微管和微管蛋白二聚體失去動態平衡，誘導和促使微管蛋白聚合，防止解聚，穩定了微管。從而導致細胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，抑制了細胞的分裂和增殖，發揮抗腫瘤作用。紫杉醇主要用于治療卵巢癌、乳腺癌，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也有一定療效[1]。為了避免或減小其在治療過程中易引起骨髓抑制、神經毒性、心臟毒性等毒副作用，近五年來紫杉醇的新劑型以及給藥方法的研究較多，至今已取得階段性成果，紫杉醇納米粒。為了增加紫杉醇的水溶性和靶向性，研究出許多劑型，包括紫杉醇脂質體、紫杉醇微球、紫杉醇膠束聚合物紫杉醇納米粒等，紫杉醇納米粒最好最完善。由于納米粒表面反應活性高、表面活性中心多吸附能力強等優點，紫杉醇納米粒使腫瘤細胞死亡率比普通注射劑型高13倍[2]。

1.2 喜樹堿類藥物

喜樹堿（camptothecin）類藥物是當今抗腫瘤藥物領域的研究熱點之一。喜樹堿在抑制拓撲異構酶方面有特殊生物活性，使DNA復制、轉錄受阻，導致DNA斷裂。喜樹堿對泌尿系統的毒性很大，但近年來研究發現喜樹堿是目前唯一一類作用于拓撲異構酶Ⅰ的藥物，又重新受到重視。目前除了純天然的喜樹堿和它的半合成品羥基喜樹堿（HCPT）外，國外已有半合成的喜樹堿衍生物拓撲替康（TPT）和伊諾替康（CPT-11）進入Ⅱ期臨床研究[1]。喜樹堿類藥物以內酯型和羧酸鹽型2種形式存在，其中內酯型為公認的主要有效形式。喜樹堿類藥物內酯型和羧酸鹽型受pH值、血液成分、藥動學、制劑等多種因素的影響。通過改變這些影響因素可以提高具有生物活性的喜樹堿類藥物的內酯型在體內的穩定性，延長藥物在血漿中的滯留時間，提高抗癌活性。若能提高這類藥物內酯型在體內靶部位的濃度比，則能增加這類藥物的抗腫瘤的療效[3]。

2 細胞毒類抗腫瘤藥

2.1拓撲異構酶抑制劑

真核細胞DNA拓撲異構酶Ⅰ是生物體內及其重要的細胞核內酶，參與DNA復制、轉錄和修復等所有關鍵的核內過程。DNA拓撲異構酶Ⅰ已成為重要的抗腫瘤藥物研究新靶點。拓撲異構酶Ⅰ抑制劑已成為高選擇性抗腫瘤藥物研究的一個主攻方向。由于腫瘤細胞具有快速增殖的特性，其Topo酶的含量及活性遠遠高于正常體細胞，因此抑制Topo酶活性就能起到阻止腫瘤細胞快速增殖，進而殺死腫瘤細胞的作用。Topo酶已成為個公認的抗癌藥物的作用靶點。

2.2 胸苷酸合成酶抑制劑

胸苷酸合成酶（TS）把單磷酸脫氧尿嘧啶（DUMP）轉換成單磷酸胸腺嘧啶（TMP），在DNA復制和細胞生長過程中起著關鍵作用。是已知抗腫瘤藥物的重要有效靶點之一。胸苷酸合成酶抑制劑導致了DNA斷裂從而導致細胞死亡，近年來開展了一系列TS特異性抑制劑[4]。雷替曲塞可在分子水平高度專一性地直接抑制胸苷酸合成酶，不影響RNA合成等其他細胞內生命活動，不良反應較小。臨床研究也表明其對結腸直腸癌的療效顯著，毒副作用大大降低。雷替曲塞具有抗腫瘤活性強、良好的藥代動力學特性、療效好、耐受性好、患者順應性好、抗腫瘤譜廣等許多優點[5]。培美曲塞（pemetrexed，商品名Alimta）是一新型抗葉酸代謝藥物，是胸苷酸合成酶和二氫葉酸還原酶雙重抑制劑，作用靶點包括嘧啶和嘌呤合成中的多種酶，又名多靶點抗葉酸劑（MTA），在體外和臨床試驗中顯示出廣泛的抗瘤活性。該藥對多種實體瘤有明確的抗瘤活性，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等，特別是對惡性胸膜間皮瘤的治療[6]。

3 抗代謝抗腫瘤藥物

抗代謝物是應用代謝拮抗原理設計的，在結構上與代謝物類似，一般是將正常代謝物的結構生物作細小改變，例如將代謝物結構中的-H換為-F或-CH3；將-OH換為-SH或-NH2。這種改變應用了電子等排原理。抗代謝抗腫瘤藥按作用原理分為嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物葉酸拮抗物[7]。

3.1 嘧啶拮抗物

嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于臨床的藥物氟尿嘧啶（Fluorouracil）、替加氟（Tegafur）是尿嘧啶衍生，氟尿嘧啶抗瘤譜比較廣，對消化道癌和其他實體腫瘤有良好療效，但毒副作用較大[8]。對氟尿嘧啶進行結構改造，發展了一些氟尿嘧啶衍生物用于臨床，例如替加氟（Tegafur，呋氟尿嘧啶）、卡莫氟（Carmofur）等，二者均為氟尿嘧啶的前體藥轉為氟尿嘧啶發揮抗癌作用，不良反應較輕。

4 腫瘤耐藥逆轉劑

臨床化療失敗的重要原因是腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性，大多數腫瘤病人的死因與耐藥直接或間接相關。因此，尋找耐藥逆轉劑是抗腫瘤藥物研究的重要策略之一，也是化療中急需解決的問題之一。目前正在研究中的腫瘤多藥耐藥性逆轉藥包括：鈣拮抗藥（維拉帕米及其衍生物、鈣調蛋白拮抗藥（包括氯丙嗪等吩噻嗪類衍生物、環孢素類（環孢素及其衍生物PSC833，SDZ280-466等）及抗雌激素類化合物（他莫昔芬）谷胱甘肽（GSH）耗竭劑、藥物蛋白交聯劑等。以上大多數藥物不良反應較大，療效報道不一[9]。

參考文獻

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[9] 林中，陳賽貞.抗腫瘤藥物的研究進展[J].藥學新進展，2004，23（5）：320-322.

（作者單位：華北理工大學）