胰島素劑型研究進展

劉容 楊佩月 張倩

摘 要：胰島素是用于治療糖尿病的蛋白質激素，存在不宜口服，患者順應性差以及可能會引發低血糖等問題。本文結合近年來胰島素劑型研究進展概況和臨床運用情況，對其發展方向作了初步探討。

關鍵字：胰島素；劑型

多次皮下注射胰島素，患者順應性低，且難以在體內模擬出24 h血糖接近正常[1]。近年來，胰島素劑型的發展大多著力于控制胰島素在體內釋放和改進給藥途徑兩大方面。

一、注射型胰島素新劑型的研究

（一）胰島素類似物

通過基因重組技術改變胰島素中的部分氨基酸結構，使其具有速、短、中、長效降血糖的不同效果[2]。

速效胰島素起效快、作用時間短，可有效預防餐后高血糖，常與長效胰島素聯用，可更好地維持血糖穩定。短效胰島素半衰期短，血糖波動大，易出現夜間低血糖，限制其在臨床上的應用[3]。中效胰島素可用于夜間和空腹時胰島素分泌不足，也可拮抗清晨高血糖。長效胰島素可減少注射次數和血糖值的波動范圍。預混胰島素將作用時間不同的胰島素按不同比例混合，速效、短效成分用于控制餐后血糖，中效、長效成分主要替代基礎胰島素分泌，夜間及嚴重低血糖時間顯著減少[4]。

（二）胰島素注射筆和胰島素泵

胰島素筆將胰島素和注射器合二為一，方便患者完成注射過程[5]，并可減輕疼痛。胰島素泵模擬生理狀態下胰島素的分泌方式，是調控血糖、控制病情、防止或減緩并發癥發生的最佳治療方法[6]，但可能會發生漏注、脫針、胰島素泵受損等問題影響治療效果。

（三）閉路智能胰島素載藥體系

該載藥體系實現了從血糖檢測到胰島素釋放再到血糖檢測的閉回路，集血糖檢測與胰島素智能釋放于一體[7]，使胰島素根據體內血糖高低釋放，避免低血糖等不良反應，并可減少皮下注射的次數，但胰島素劑量較大易引起內分泌系統紊亂。

二、非注射型胰島素新劑型的研究

（一）口服胰島素

胰島素口服制劑給藥方便、無痛。口服胰島素遞送系統成為研究熱點，Biocon 公司采用雙親聚合物化學修飾胰島素技術研發的口服胰島素產品IN-105正在進行III 期臨床研究。Eli Lilly and Company公司采用抑制胰島素酶解技術研發的產品AI-401正在進行III 期臨床研究。Diasome Pharmaceuticals， Inc.公司采用脂質體包裹胰島素技術研發的Oral HDV Insulin正在進行III 期臨床研究。

（二）鼻腔或肺部給藥

鼻粘膜的有效吸收面積大，且經毛細血管吸收可避免首過效應，提高生物利用度。肺泡的面積大，通透性好，蛋白酶活性較胃腸道低，可提高胰島素的吸收[8]。鼻粘膜的吸收劑量有限，開發鼻粘膜助滲劑是目前的研究熱點[9]。

（三）經皮膚給藥

突破皮膚中角質層的物理屏障，提高皮膚的滲透性是經皮給藥的難題，常聯用兩種或兩種以上促滲方法。王美玲[10]的研究結果表明糖尿病大鼠皮膚對胰島素的滲透性增加，糖尿病大鼠皮膚組胰島素溶液在36h的累積透皮量是經正常皮膚組的3.2倍。

結語：

胰島素類似物聯合使用可減少毒副作用并可模擬人體胰島素分泌曲線。胰島素筆、胰島素泵提高了注射胰島素使用的順應性。另外，口服、鼻吸、肺吸以及經皮吸收等新途徑的研究也將促進胰島素的發展。

參考文獻：

[1] Jennings AM，Lewis KS，Murdoch S，et al. Randomized trial comparing continuous subcutaneous insulin infusion and conventional insulin therapy in type Ⅱdiabetic patients poorly controlled with sulfonylureas. Diabetes Care，1991，14： 738-744.

[2] 王理群，詹曉平，陳少雄等.胰島素給藥新劑型研究進展.[J]. 中國醫藥工業雜志2015， 46（11）：1236-1242

[3] 原海娟，胰島素及其類似物的研究進展，生物醫藥，2015，06，0157.

[4] 李春援，胰島素及其類似物的研究進展，中國醫療前沿，2007，11，85-86.

[5] Henry Howard Goldstein. Pen devices to improve patient adherence with insulin therapy in type 2 diabetes[J]. Postgraduate Medicine，2008，120（ 3） ： 172-179.

[6] 楊艷，楊莉琴，劉言，等. 722實時動態胰島素泵血糖監測系統在臨床中的應用[J]. 現代醫藥衛生，2015，31（增 2）：61-63.

[7] （a） Gu， Z.； Aimetti， A. A.； Wang， Q.； Dang， T. T.； Zhang， Y.； Veiseh，O.； Cheng， H.； Langer， R. S.； Anderson， D. G. ACS Nano 2013， 7， 4194.

（b） Zhang， Y. Q.； Yu， J. C.； Shen， Q. D.； Gu， Z. Prog. Chem. 2015， 27， 11 （in Chinese）. （張宇琪， 俞計成， 沈群東， 顧臻， 化學進展， 2015， 27， 11.）

[8] 沈贊聰， 張強， 魏樹禮.胰島素肺部給藥對大鼠的降血糖作用.藥學學報， 1999， 34：631-634 .

[9] 李德強， 趙伯欽， 張南雁， 等.肺吸入胰島素氣霧劑對實驗性糖尿病大鼠的治療作用.西安醫科大學學報， 2000 ，21 ：439-441 .

[10] 王美玲. 駐極體促進胰島素經皮吸收及其機制的研究[D].上海：第二軍醫大學，2015.

作者簡介：劉容，女，出生于（1997-03-01），籍貫：四川綿陽，單位：鄭州大學，學歷：本科。楊佩月，女，出生于（1998-02-12），籍貫：陜西省，單位：鄭州大學，學歷：本科。張倩，女，出生于（1996-70-21），籍貫：四川綿陽，單位：鄭州大學，學歷：本科。