兒童哮喘與氣道炎性反應相關(guān)性的研究進展

馮俊芳

【摘要】支氣管哮喘是兒童期常見的常見病、多發(fā)病。近年來，世界各地支氣管哮喘的發(fā)病率、死亡率呈逐年增高趨勢。哮喘的發(fā)病機制十分復雜，參與發(fā)病因素多，目前尚無根除的治療方法。本文就支氣管哮喘在氣道炎癥方面的發(fā)病機制方面做一綜述，以期為兒童哮喘的防治提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】支氣管哮喘；發(fā)病機制；炎性反應

【中圖分類號】R562.25 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.11..02

支氣管哮喘（bronchial asthma）是一種以慢性氣道炎癥、氣道高反應性為特征的異質(zhì)性疾病。近30年來其患病率明顯升高，已經(jīng)成為嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。2010年進行哮喘流行病學調(diào)查，發(fā)現(xiàn)我國城市0～14歲兒童哮喘的總患病率為3.02%[1]。兒童期哮喘若診治不及時，可出現(xiàn)不可逆性氣道狹窄、甚至氣道重塑。因此，加強對支氣管哮喘的認識，做好哮喘病的防治工作至關(guān)重要。

支氣管哮喘臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的咳嗽、喘息、氣促、胸悶等癥狀。它是以IgE介導的速發(fā)型超敏反應性疾病，是由淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等炎細胞浸潤為主的慢性氣道炎癥性疾病。

支氣管哮喘的發(fā)病機制十分復雜，炎癥、免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)、精神、遺傳等因素與哮喘的發(fā)生機制密切相關(guān)[2]。本文從氣道炎癥方面探討哮喘的發(fā)病機制。

1 支氣管哮喘與Th1/Th2失衡

受環(huán)境信息的影響，Th0細胞按一定比例向Th1、Th2兩個不同方向分化，使Th1細胞、Th2細胞的表型和功能處于動態(tài)平衡，以維持機體的正常免疫功能；若上述平衡被打破，將導致哮喘的發(fā)生。傳統(tǒng)認為Th1細胞/Th2細胞功能失衡是誘發(fā)哮喘發(fā)病的重要基礎(chǔ)，其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是Th2細胞的優(yōu)勢應答[3]，其優(yōu)勢應答導致IL一4等細胞因子產(chǎn)生增加、IFN-Y等減少。IL一4等增多可引起：（1）抑制Th0向Th1轉(zhuǎn)化；（2）輔助B細胞活化，并誘導產(chǎn)生大量的IgE，進而激活嗜酸性粒細胞、肥大細胞釋放炎性顆粒，抑制巨噬細胞的功能；（3）趨化EOS等炎性細胞，導致肺支氣管的炎性浸潤；（4）增加肥大細胞與EOS表面的FC-R的表達并減少sCD23表達[3]。過敏性疾病多見于嬰幼兒的原因考慮如下：嬰幼兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，CD4+T細胞相對較多，CD8+細胞毒性T細胞減少，以Th2細胞占優(yōu)勢，2歲以后Th1/Th2、CD4+/CD8+比值發(fā)育才接近成人水平[2]。故嬰幼兒發(fā)生哮喘的幾率增大。

2 支氣管哮喘與Th17細胞

Th17細胞是分泌IL一17的CD4+T細胞。CD4+CCR6+、CD4+CD161+等是Th17的分子標志物[4]。RORYt、STAT3、IRF4、FOxP3等是參與調(diào)節(jié)Th17細胞的活化的轉(zhuǎn)錄因子。關(guān)于Th17與哮喘發(fā)病機制的關(guān)系，由以下研究，Mckinley等通過動物實驗證實了一部分難治性哮喘的發(fā)病機制：與Th2參與氣道炎癥不同，Th17參與氣道炎癥多發(fā)生于對激素抵抗的難治性哮喘[5]。國內(nèi)外動物實驗研究證實：TH17細胞活化，一方面產(chǎn)生IL-17A、IL-17F、IL-6等細胞因子，間接導致中性粒細胞在肺組織中聚集、浸潤，參與氣道炎癥反應；另一方面中性粒細胞活化后還可釋放一種彈性蛋白水解酶，釋放一些金屬蛋白酶（MMP），參與氣道重塑；且Th17參與的哮喘是對激素治療不敏感[6-7]。為我們治療哮喘提供新的思路。

3 支氣管哮喘與樹突細胞

樹突細胞（dentriticcell），是一種既具分支或樹突狀形態(tài)及吞噬功能，又能提呈抗原的細胞。它通過刺激初始T細胞增殖，并刺激記憶型T細胞，是機體免疫反應的始動者，在支氣管哮喘的發(fā)病機制中起到重要的作用。樹突細胞捕獲過敏原后，通過類MHCII分子及第二信號將抗原膚呈遞給細胞，誘導TH0向TH2轉(zhuǎn)化[8]。

樹突細胞與支氣管哮喘的關(guān)系如下：1.樹突細胞誘發(fā)TH2細胞應答并產(chǎn)生TH2記憶性細胞，并反復向TH2記憶細胞提呈抗原，致慢性炎癥持續(xù)存在及哮喘反復發(fā)作。2.哮喘急性發(fā)作時，DC細胞分化成熟，發(fā)生遷移，肺組織DC細胞增加。有研究證實，白三烯的產(chǎn)生、MMP-9表達增加可促進DC細胞的遷移。3.樹突細胞表面CD80/CD86的過度表達，參與CD4+T細胞的激活，導致哮喘的發(fā)生。4.少分化樹突狀細胞高表達，引起哮喘反復發(fā)作。5.表達Toll樣受體-4表達使細胞TH2細胞優(yōu)勢應答，導致哮喘發(fā)作。

4 支氣管哮喘與轉(zhuǎn)錄因子T-bet/GATA-3表達失衡

T-bet位于人的17號染色體上，與氣道高反應基因連鎖，是一個重要的轉(zhuǎn)錄因子[9]。GATA-3為另一轉(zhuǎn)錄因子，屬于GATA蛋白家族，在整個淋巴細胞的分化發(fā)育中均有大量表達。關(guān)于T-bet/GATA-3表達失衡與哮喘的關(guān)系，有如下研究：1.誘導IFN-Y、IL-12表達；誘導已分化的Th2細胞向Th1轉(zhuǎn)化；。2.GATA-3減少IFN-Y產(chǎn)生，誘導IL-4、IL-5的生成[10]。由此，T-bet/GATA-3動態(tài)平衡在Tho細胞的分化方向中起到?jīng)Q定性作用，參與哮喘的發(fā)病。

5 支氣管哮喘與Tim3基因多態(tài)性

Tim3，即T細胞免疫球蛋白粘蛋白3，是一個免疫調(diào)節(jié)因子。它可通過調(diào)控Th17 細胞 和Treg細胞的數(shù)量和比例，參與哮喘炎癥的發(fā)生[11]。

綜上，我們從以上五個方面對支氣管哮喘發(fā)生與氣道炎癥的發(fā)生機制進行了闡述，認識氣道炎癥與支氣管哮喘發(fā)生的相關(guān)性，我們可以針對不同的靶點防治哮喘。

參考文獻

[1] Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prvention [EB/OL].Revised，2015.

[2] 沈曉明，王衛(wèi)平，兒科學[M].第七版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：266-267.

[3] 陳慧中，朱春梅，支氣管哮喘的免疫學發(fā)病機[J].實用兒科臨床雜志，2004，1016-1017.

[4] Gafen SL.Structure and signalling in the IL-17 receptor family[J].Nat Rev Immunol，2009，9（8）：556-557

[5] 龔 臣，鄧靜敏，Th17/Treg在支氣管哮喘發(fā)病機制中的作用及研究進展[J].中國哮喘雜志，2013，7（3）：41-45

[6] Gong F，Liu Z，Liu J，Zhou P，Liu Y，Lu X.The paradoxical role of IL-17 in atherosclerosis[J].Cellular Immunology，2015，297（1）：33-39.

[7] 劉秀美，核因子系統(tǒng)在哮喘小鼠氣道炎癥中的作用及中藥對其干預的研究，青島大學.

[8] 金伯泉.醫(yī)學免疫學[M].第5版.人民衛(wèi)生出版社，2008.

[9] H?hler T，Reuss E，Adams P，et al.A genetic basis for IFN-gamma production and T-bet expression in humans[J].J Immunol，2005，175（8）：5457-5462.

[10] 屈昌雪，武 怡，轉(zhuǎn)錄因子T-bet/GATA-3在支氣管哮喘中的研究進展[J].中國醫(yī)藥指南，2013（23）：448-449.

[11] 湯 菲，安黎云，王縛鯤，Tim3介導免疫平衡失調(diào)與支氣管哮喘發(fā)病的意義及機制研究[J].海南醫(yī)學院學報，2015，16-17.

本文編輯：王雨辰