補腎活血中藥干預多囊卵巢綜合征致不孕癥的Meta分析※

徐麗芳 李 鵬

（1 江西中醫藥大學附屬醫院藥學部，江西 南昌 330006；2 江西中醫藥大學臨床醫學院，江西 南昌 330004）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡婦女常見的一種內分泌紊亂綜合癥，其導致的不孕不育也是現代生殖醫學上的一大難題。PCOS呈發病多因性，臨床表現多樣性的特征，其主要發病機制尚未明確。西藥停藥后多項指標均會恢復原樣，妊娠率低，且部分患者有不良反應，中醫藥因不良反應小，價格低廉，遠期療效好，開始備受親睞。近年來，中醫藥特別是補腎活血類中藥干預PCOS致不孕癥的文獻報道較多，以“補腎活血”“中醫藥”“多囊卵巢綜合征”“不孕”為關鍵詞，在期刊網上共搜索到22篇文獻。為了論證補腎活血類中藥干預PCOS致不孕癥的有效性和安全性，現對近10年以來發表的文獻進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2003年1月—2016年10月發表的有關補腎活血類中藥參與治療PCOS致不孕癥的臨床研究文獻。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻檢索范圍及策略 以“reinforcing kidney and activating blood”“Traditional Chinese Medicine”“PCOS”“infertility”等為主要檢索詞檢索Cochrane Library、PubMed、Medline和SpringerLink，以“補腎活血祛痰”“多囊卵巢綜合征”“不孕”為主題詞，以“補腎活血”“中醫藥”為二次檢索詞，檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP） 和萬方數據知識服務平臺。

1.2.2 文獻納入標準

1.2.2.1 研究對象 PCOS伴不孕癥的患者。

1.2.2.2 診斷標準 西醫診斷標準為2003年荷蘭鹿特丹PCOS會議修訂的PCOS診斷標準；或者參照《婦科內分泌學》 《中華婦科學》教材中PCOS的診斷標準；中醫證候診斷標準參照國家《中藥新藥臨床研究指導原則》《中醫臨床治療術語》及《中醫病證診斷療效標準》中女性不孕和月經失調的診斷標準及中醫辨證。

1.2.2.3 研究類型 臨床隨機對照試驗，不論是否采用盲法；試驗組采用補腎活血類中藥治療，加或不加西藥，對照組單用西藥治療，西藥的品種不限。

1.2.2.4 給藥方法 可一種中藥配方持續給藥，也可擬定基本方根據月經周期進行加減；中藥可以內服也可外敷，或兩者結合；療程不限。

1.2.2.5 療效指標 評價總有效率和妊娠率，總有效率包括痊愈、顯效、有效，測量的指標為卵泡發育、排卵評價、受孕率、激素水平、基礎體溫；評價安全性指標為不良反應，不良反應涉及對肝腎功能的影響以及有無卵巢過度刺激綜合征（OHSS）、黃素化卵泡未破裂綜合征 (luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)、克羅米芬不良反應等。

1.2.3 排除標準 （1）卵泡膜細胞增殖癥等其他原因所致的與PCOS臨床和內分泌征象相仿的疾病者；其男性不育癥，女性輸卵管不通、子宮因素等引起的不孕者；高泌乳素血癥，甲狀腺疾病等內分泌疾病；嚴重肝腎功能不全者；入組前3個月內使用激素者；有精神疾病不能依從者；過敏體質者；（2）非臨床治療性綜述，專家治療經驗總結或個例。（3）采用非補腎活血類中藥治療的；研究方法為治療前后效果比較的；中藥聯合艾灸與西藥比較的；中藥聯用針灸與西藥比較的。

1.2.4 敏感性分析 依照排除方法進行，有效分析該研究結果的可靠性以及合并效應量的影響程度。

1.2.5 發表偏倚分析 在Meta分析結果中，以治療組的樣本數為縱坐標，以對照組和治療組的療效比值比OR為橫坐標對漏斗圖進行繪制，分析判斷是否存在發表偏倚。

1.2.6 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。技術資料用比值比（OR），各效應量均以95%置信區間（CI） 表示。各納入研究采用χ2檢驗評價異質性，對無異質性（P＞0.10）的研究結果采用固定效應模型計算合并統計量，若有異質性（P＜0.10），先分析產生異質性的可能原因，必要時采用隨機效應模型分析。此外，采用森林圖表示Meta分析結果。

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2 結果

2.1 文獻質量評分 共檢索到57篇，符合納入標準的文獻有22篇，根據研究目的，將這22篇文獻分為兩類，分別是18篇補腎活血中藥+西藥組與西藥組，5篇補腎活血中藥組與西藥組，其中1篇文獻涉及到補腎活血中藥組，補腎活血中藥+西藥組與西藥組的比較，除1篇文獻是英文發表外，其余均是采用中文發表的。采用Jadad質量評分法來對臨床研究文獻的質量進行評價，結果發現：22篇文獻Jadad評分（改良后） ＜3分，為低質量文獻，21篇只提到“隨機分組”無具體描述，其中僅10篇文獻提到了不良反應。

2.2 發表性偏倚分析 在Meta分析結果中，以每個樣本OR值對數標準誤 [SE（logOR）]為縱坐標，以對照組和治療組的療效比值OR為橫坐標繪制漏斗圖，分析判斷發表性偏倚。結果表明：補腎活血中藥+西藥組與西藥組總有效率、妊娠率及不良反應漏斗圖分布不對稱，表明可能存在發表性偏倚；補腎活血中藥組與西藥組妊娠率漏斗圖分布基本對稱，表明無發表偏倚。

2.3 敏感性分析

2.3.1 補腎活血中藥+西藥組與西藥組比較

2.3.1.1 總有效率 18篇RCT文獻中總有效例數在補腎活血中藥+西藥組與西藥組中分別為729/863，422/693，異質性檢驗χ2=18.44，自由度=17，P=0.36，I2=8%，認為上述研究中無異質性，故采用固定效應模型，結果見圖1。合并效應值OR=3.83，95%置信區間[2.95，4.96]，統計學顯著性檢驗Z=10.08，P＜0.00001，差異具有統計學意義，提示補腎活血中藥+西藥組與西藥組的總有效率有顯著性差異[1-18]。

圖1 補腎活血中藥+西藥組與西藥組總有效率比較

圖2 補腎活血中藥+西藥組與西藥組妊娠率比較

2.3.2 補腎活血中藥組與西藥組比較

2.3.2.1 總有效率 將5篇RCT文獻中總有效例數在補腎活血中藥組與西藥組中分別為97/137，90/132，異質性檢驗χ2=8.42，自由度=4，P=0.08，I2=52%，認為上述研究中存在中度異質性，采用固定效應模型，結果見圖3，合并效應值OR=1.10，95%置信區間為[0.65，1.87]，統計學顯著性檢驗Z=0.37，P=0.71，無統計學差異，表明補腎活血中藥單純應用于PCOS與單用西藥在總有效率方面比較無優勢[18-22]。

圖3 補腎活血中藥組與西藥組總有效率比較

2.3.2.2 妊娠率 將5篇RCT文獻中總妊娠例數在補腎活血中藥組與西藥組中分別為45/137，26/132，異質性檢驗χ2=2.89，自由度=4，P=0.58，I2=0%，認為上述研究中無異質性，故采用固定效應模型，結果見圖4。合并效應值OR=2.22，95%置信區間 [1.24，3.98]，統計學顯著性檢驗Z=2.68，P=0.007，差異具有統計學意義，提示補腎活血中藥組與西藥組的妊娠率有顯著性差異，但因納入的文獻被評為低質量，所以不能有力證明補腎活血中藥組優于單用西藥組[18-22]。

圖4 補腎活血中藥組與西藥組妊娠率比較

2.4 安全性分析 18篇補腎活血+西藥組與西藥組比較文獻中，提及不良反應有10篇，其中2篇文獻報道對照組和治療組在治療期間均未觀察到不良反應。10篇文獻發生不良反應例數在補腎活血中藥+西藥組與西藥組中分別為23/412，57/319，異質性檢驗χ2=18.32，自由度=7，P=0.01，I2=62%，認為上述研究中存在中度異質性，對文獻進行分析，發現部分文獻對記錄的不良反應類型不完全相同，且統計方式也不完全一樣。采用隨機效應模型，結果見圖5。合并效應值OR=0.26，95%置信區間 [0.09，0.80]，統計學顯著性檢驗Z=2.35，P=0.02，差異具有統計學意義，表明補腎活血+西藥組不良反應發生率低于西藥組[1-10]。5篇補腎活血與西藥組比較文獻中對不良反應沒有明確的記錄，無法分析。

圖5 補腎活血中藥+西藥組與西藥組不良反應發生率比較

3 討論

PCOS發病機制復雜，主要臨床表現為月經不調、不孕等。現代醫家將PCOS臨床癥狀分為5類：腎虛血瘀、腎虛肝郁、肝郁脾虛、肝腎陰虛、脾虛痰濕，其中[10]腎虛血瘀證型占39.09%，脾虛痰濕證型占32.72%，痰瘀互結證型占28.18%，可見腎虛血瘀是PCOS的主要證型之一。中醫認為腎之陰精充盛，源泉不竭則天癸應期而至，卵泡得濡養而生長發育成熟，腎之陽氣鼓動，氣血調暢，沖任盈滿，胞宮胞脈通達，排卵動力充足，卵子得以排出。現代醫學發現補腎為主的中藥含有調節下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，是促進卵泡發育的一種行之有效的治療方法。

本文對檢索到的22篇以補腎活血中藥為主的文獻進行Meta分析，得出補腎活血中藥聯合西藥治療PCOS的總有效率和妊娠率均明顯優于單用西藥治療，且聯合治療的不良反應更少，安全性更高；單用補腎活血中藥治療PCOS的妊娠率優于單用西藥治療，但總有效率方面差異不大，但由于18篇的中西藥聯合應用與西藥單用的文獻存在發表偏倚，且文獻Jadad評分較低，影響了結果的可靠性；5篇單用補腎活血中藥與西藥比較的文獻雖無發表偏倚，但因文獻樣本量小，存在異質性，同樣影響了本次研究結果的可靠性。建議今后臨床研究注重研究方法學的科學性，如采用“盲法”“隨機數字表”等，同時擴大樣本量，如采用“多中心”臨床研究，以增加結果的可靠性，增強證據的級別。