舒肝解郁膠囊對腦卒中后抑郁的療效及改善日常生活能力的meta分析

甄莉麗 彭光海 鄒曉君 鄒 凱

(南京醫科大學附屬無錫精神衛生中心普通神經科，江蘇 無錫 214151)

腦卒中是由于腦部供血受阻而導致的腦功能障礙，可由血栓或栓塞造成的缺血，或因出血導致。與其他軀體疾病相比，卒中后發生抑郁更為常見，并對患者的日常生活能力、社會功能產生明顯的影響〔1〕。中國抑郁障礙防治指南指出，腦卒中后抑郁(PSD)具有高發病、高復發、高致殘、高自殺的特點〔2〕。我國PSD的發病率平均40%～50%，部分地區最高可達79%〔3〕。相關研究顯示，抑郁好轉越明顯，生活質量提高越大，因此何種治療手段能夠提高PSD患者的生活質量得到越來越多的關注〔4〕。近期，有國內研究〔5,6〕對舒肝解郁膠囊、貫葉連翹治療PSD進行了系統綜述或Meta分析，但未能對日常生活能力進行研究。本研究收集了舒肝解郁膠囊治療PSD的隨機對照研究(RCTs)，對舒肝解郁膠囊改善PSD的療效及日常生活能力進行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1文獻檢索及數據的提取 為避免文獻漏檢，采用自由詞結合主題詞檢索策略進行計算機檢索，輔以手工檢索。計算機檢索Pubmed、EMbase、考克蘭圖書館、中國知網(CNKI)、維普中文期刊數據庫(VIP)、萬方數據庫等。檢索年限為1995至2016年2月。手工檢索部分雜志(1995年至2016年2月出版的《中國老年學雜志》、《中華老年醫學雜志》、《中國神經精神疾病雜志》、《中國卒中雜志》、《中華精神科雜志》)，并翻閱檢索所得文獻，根據其參考文獻進一步追蹤、查閱。由2名研究者獨立完成文獻的檢索及數據的提取并匯總，如存在分歧雙方討論解決或由第三位研究者協助解決。

1.2納入標準

1.2.1研究類型 ①RCTs；②文獻以中、英文發表。

1.2.2研究對象 ①以人為研究對象；②腦卒中經CT或MRI檢查明確診斷和(或)經臨床診斷為出血或缺血性腦卒中〔7〕；③抑郁障礙的診斷至少符合以下診斷標準之一，《國際疾病分類》(ICD)、《中國精神障礙分類與診斷標準》(CCMD)、《精神障礙分類與診斷標準》(DSM)。

1.2.3干預措施 研究組單獨以舒肝解郁膠囊治療，或聯用其他抗抑郁藥物治療；對照組給予空白對照，或安慰劑對照，或其他抗抑郁藥物對照；研究組與對照組除研究用藥物外，均給予腦卒中的常規治療。

1.2.4主要研究指標 ①Barthel指數(BI)量表：評估日常生活活動能力；②漢密爾頓抑郁(HAMD)量表：評估抑郁嚴重程度，目前有3種HAMD量表版本：HAMD-17、HAMD-21和HAMD-24。

1.3排除標準 ①研究文獻不能提供有效數據；②研究文獻以相同數據重復發表的，排除數據不完整的文獻；③研究對象在腦卒中前已明確患有抑郁障礙者；④研究對象共病有其他重性精神障礙者；⑤研究對象在入組2 w內使用抗抑郁藥物治療者。

1.4方法

1.4.1風險偏倚評估 風險偏倚評估以“Cochrane風險偏倚評估工具”評估〔8〕，根據隨機方法、分配隱蔽、盲法是否正確和充分，失訪、脫落是否報告，是否選擇性報告對納入研究進行風險偏倚評估。

1.4.2統計分析 采用Revman5.3軟件進行Meta分析，合并效應量BI采用均數差(MD)表示，因納入Meta分析的各獨立研究采用的HAMD量表版本不同，HAMD評分采用標準化均數差(SMD)，均采用95%CI表達，效應值比較以P<0.05為有統計學意義。各研究間的異質以Q檢驗分析性，當P≥0.10，I2≤50%時，各研究間無統計學異質性，以固定效應模型進行Meta分析；當P<0.10，I2>50%時，各研究間存在統計學異質性，則以隨機效應模型進行Meta分析。

1.4.3發表偏倚分析 Meta分析結果差異存在統計學意義時，以失安全數(Nfs)觀察評估發表偏倚情況，Nfs的計算公式如下：P=0.05，Nfs 0.05=(∑Z/1.64)2-k，k為納入Meta分析的獨立研究個數，Z為各獨立研究的正態離均差。

2 結 果

2.1文獻檢索、篩查結果及基本特征 對1995年至2016年2月期間舒肝解郁膠囊治療卒中后抑郁的RCTs進行檢索，其中Pubmed檢出7篇、EMbase檢出10篇、Cochrane Library檢出2篇、CNKI檢出44篇、萬方數據庫檢出34篇、VIP檢出41篇，初檢共獲得文獻138篇，經過剔重、閱讀文獻題目及閱讀摘要排除101篇，進一步通讀全文后排除不能提供有效數據、相同數據重復發表、未采用隨機分組或方法的文獻13篇，最終納入RCT文獻24篇〔9～32〕。Meta分析納入研究組1 225例，對照組1 173例，共包括2 398例受試者。文獻描述了入組標準及排除標準，并說明了基線相似性(6篇文獻未具體報道受試者的年齡〔11,12,16,19,24,32〕)，所有文獻均描述了干預措施的具體方法。見表1。

表1 舒肝解郁膠囊治療卒中后抑郁的RCT文獻基本特征

續表1 舒肝解郁膠囊治療卒中后抑郁的RCT文獻基本特征

HAMA：漢密爾頓焦慮量表；CGI：臨床總體印象量表；TESS：副反應癥狀量表；CSS：中國腦卒中患者臨床神經功能缺損評分量表；NIHSS：神經功能缺損評分量表；MESSS:改良愛丁堡-堪的那維亞評分量表；ADL：日常生活能力量表

2.2BI量表評分的Meta分析、偏移評估及文獻質量評價

2.2.1Meta分析結果 有3篇〔10～12〕研究采用BI量表評估了舒肝解郁膠囊與對照組比較，異質性檢驗為差異無統計學意義(Q=4.06，P=0.13，I2=51%)，以隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示治療結束時舒肝解郁膠囊組的BI量表評分高于對照組〔MD:17.37(95%CI:15.53,19.20),Z=18.52,P<0.000 01〕；有4篇〔13～16〕研究采用BI量表評估了舒肝解郁膠囊聯用其他抗抑郁藥并與其他抗抑郁藥比較，異質性檢驗為差異無統計學意義(Q=23.27，P<0.000 01，I2=87%)，以隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示治療結束時舒肝解郁膠囊組的BI量表評分高于對照組〔MD:12.50(95%CI:7.24,17.76),Z=4.66,P<0.000 01〕；本研究未能檢索出符合入排標準的舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥比較的文獻。

2.2.2風險偏倚評估 7篇納入文獻中，有2篇〔13，14〕文獻報告了具體的隨機方法，而其他5篇指未具體描述隨機方法；納入文獻未描述是否進行分配隱藏及對患者實施盲法；有2篇〔10,12〕文獻報告了采用對量表評估者施盲；所有納入文獻未報告病例脫落及不完整資料的數據處理情況；有2篇〔14,16〕納入文獻存在選擇性報告情況；所有納入文獻均未發現存在其他偏移風險。

2.2.3發表偏倚評估 舒肝解郁膠囊與對照組比較，Nfs 0.05=873.80，即需新增陰性結果的相關研究874個，方能改變Meta分析合并效應量結果為差異無統計學意義；舒肝解郁膠囊聯用其他抗抑郁藥并與其他抗抑郁藥比較，Nfs 0.05=319.75，即需新增陰性結果研究320個，方能改變Meta分析合并效應量結果為差異無統計學意義。

2.3舒肝解郁膠囊治療卒中后抑郁的療效、偏移評估及文獻質量評價

2.3.1Meta分析結果 有4篇〔9～12〕研究報告了舒肝解郁膠囊與對照組HAMD評分比較，異質性檢驗有統計學意義(Q=123.17，P<0.000 01，I2=98%)，以隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示差異有統計學意義〔SMD:-4.55(95%CI:-7.07,-2.02),Z=3.53，P=0.000 4〕；有6篇〔17～22〕研究報告了舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥的HAMD評分比較，異質性檢驗差異有統計學意義(Q=40.72，P<0.000 01，I2=88%)，以隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示差異無統計學意義〔SMD:-0.37(95%CI:-0.87,0.10),Z=1.53，P=0.13〕；有14篇〔13～16,23～32〕研究報告了舒肝解郁膠囊聯用抗抑郁藥與其他抗抑郁藥的HAMD評分比較，異質性檢驗差異有統計學意義(Q=92.22，P<0.000 01，I2=86%)，以隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示差異有統計學意義〔SMD:-1.13(95%CI:-1.45,-0.82),Z=7.14，P<0.000 01〕。

2.3.2風險偏倚評估 納入文獻中，有10篇〔9,14，15,18,20,23,25,28,30,32〕文獻報告了具體的隨機方法，有3篇〔22,27,31〕采用的隨機方法為“半隨機”方法，而其他10篇指未具體描述隨機方法；無文獻對是否進行分配隱藏進行描述；只有1篇文獻〔9〕報告了對患者實施盲法，有2篇〔10,12〕文獻報告了采用對量表評估者施盲；無文獻報告病例脫落及不完整資料的數據處理情況；有3篇〔14,16,28〕納入文獻存在選擇性報告情況；所有納入文獻未發現存在其他偏移風險。

2.3.3發表偏倚評估 舒肝解郁膠囊與對照組比較，Nfs 0.05=2 613.38，即需新增陰性結果研究2 614個，方能改變Meta分析合并效應量結果為無統計學意義；舒肝解郁膠囊聯用其他抗抑郁藥并與其他抗抑郁藥比較，Nfs 0.05=215.33，即需新增陰性結果研究216個，方能改變Meta分析合并效應量結果為差異無統計學意義。因舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥比較HAMD評分比較差異無統計學意義，故不予以計算Nfs。

3 討 論

一項國內歷時7年的隨訪研究發現，PSD患者的日常生活能力明顯低于非抑郁患者，PSD患者由于肢體功能、認知功能受到損害，與人溝通交流出現障礙及在此基礎上出現的社交活動減少、不和諧的人際關系、社會及家庭角色的退化等，從而促使抑郁的發生或抑郁程度的加重。而PSD患者由于抑郁情緒的影響，對自身不良身體狀態的不認可，對自己肢體功能恢復無信心，也不能良好的與人進行溝通、交往，及對自己“拖累家人”的歉疚感均會嚴重影響患者的日常生活能力的恢復。反之，PSD患者經過有效的抗抑郁治療，會增強患者恢復自身神經功能、日常生活能力的參與性和積極性，從而改善神經功能及日常生活能力〔33,34〕。本研究結果顯示，舒肝解郁膠囊能夠有效治療PSD，改善日常生活能力，且不劣于其他抗抑郁藥，當聯用其他抗抑郁藥時則使抑郁、日?；顒幽芰Λ@得更多改善。舒肝解郁膠囊是首個被國家藥監局批準的用于治療輕、中度抑郁癥的純中藥復方制劑，主要成分為貫葉金絲桃、刺五加，目前被臨床廣泛地用于各種抑郁狀態的治療〔35〕。舒肝解郁膠囊主要通過間苯三酚化合物起效，其作用于瞬時受體電位陽離子(TRP)C6通道而提高了細胞內的Na+、Ca2+濃度，繼而對細胞內鈣依賴神經遞質的釋放起到調節作用，抑制了中樞神經遞質5-羥色胺(HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、γ-氨基丁酸(GABA)和L-谷氨酸等的再攝取，從而起到抗抑郁作用〔36,37〕。

本研究檢索了國內、外多種中英文數據庫，但所檢索出文獻均為中文文獻?？傮w研究質量不高，且可能會產生發表偏倚、地域偏倚及語言偏倚的可能。

本研究表明，舒肝解郁膠囊與其他抗抑郁藥治療PSD的療效相當，與其他抗抑郁藥聯用則療效更優。相對小樣本的臨床實驗研究，Meta分析可以提高統計效能，提高結論可信度。然而，如果納入本研究的獨立研究質量不高，將會累積、放大獨立研究的偏倚效應。以及本研究可能存在發表、地域及語言偏倚，也會影響本研究結論的可靠性及證據的強度。故在以后的科研工作中，仍需要進行的多中心、大樣本、高質量的RCTs或高質量Meta分析。在臨床工作中應用本研究結果以舒肝解郁膠囊治療PSD時，仍需慎重。