低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合唑吡坦對老年失眠患者的療效及安全性

余正和 王 偉 王晟東 毛洪京 宋明芬 尹 巖

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310013)

2002年全球失眠調(diào)查顯示，在中國，大約有43.4%的人在過去1年里經(jīng)歷過不同程度的失眠〔1〕。隨著年齡的增長，失眠的患病率有逐漸增加趨勢，美國的調(diào)查中65～79歲人群失眠發(fā)生率為45%〔2〕，目前治療原發(fā)性失眠癥手段主要包括藥物治療和非藥物治療〔3〕，鎮(zhèn)靜催眠類藥物有成癮性、耐受性增加、跌倒風(fēng)險(xiǎn)及影響患者的日間功能等問題，導(dǎo)致大部分患者對此感到恐懼，非常排斥藥物治療。臨床發(fā)現(xiàn)單純使用催眠類藥物也難以治愈失眠〔4〕。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS) 是近年廣泛應(yīng)用于臨床的一種物理療法，作用于前額葉皮質(zhì)能夠影響大腦功能，而且無創(chuàng)、安全，目前正越來越多地被應(yīng)用于抑郁癥等多種精神類疾病的治療〔5，6〕。本文探討rTMS聯(lián)合唑吡坦治療老年失眠的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2014年1月至2015年12月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生中心睡眠門診老年失眠患者80例，隨機(jī)分為研究組和對照組各40例。在研究過程中，研究組因刺激部位的疼痛脫落3例，對照組因不能忍受刺激的聲音脫落2例。研究組37例，其中男14例，女23例；平均年齡(67.59±3.05)歲；平均體重指數(shù)(21.42±2.60)kg/m2；平均病程(9.34±4.49)個(gè)月；對照組38例，其中男15例，女23例；平均年齡(66.07±3.81)歲；平均體重指數(shù)(22.40±3.10)kg/m2；平均病程(9.42±4.58)個(gè)月。兩組年齡、體重指數(shù)、病程、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.045、0.061、0.088，χ2=0.041，均P>0.05)。研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊第四版(DSM)-Ⅳ原發(fā)性失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)各類精神疾病引起的繼發(fā)性失眠，不寧腿綜合征，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；(2)嚴(yán)重精神疾病患者；(3)正在服用抗抑郁藥或安眠類藥物的患者；(4)藥物濫用者；(5)日常喝濃茶、吸煙量大、咖啡依賴者；(6)體內(nèi)有金屬物、心臟起搏器者；(7)有癲癇病史或家族中有癲癇病史患者，既往有腦外傷、腦腫瘤、腦炎、腦血管疾病、腦代謝疾病患者。均為右利手。

1.3研究方法 采用丹麥Tonica公司生產(chǎn)的rTMS治療儀，研究組給予刺激強(qiáng)度90%運(yùn)動(dòng)閾值，頻率為1 Hz，刺激時(shí)間為2 s，串間隙為1 s，每次治療總量共計(jì)1 100次刺激，每周5次，治療時(shí)間4 w，共20次；刺激部位為右側(cè)前額葉背外側(cè)〔7〕。對照組給予rTMS假性刺激(治療部位、強(qiáng)度、頻率、次數(shù)同研究組，但rTMS線圈與顱骨垂直)，這種方法在rTMS 治療時(shí)頭部皮膚有同樣的“敲擊樣”感覺，但磁場不進(jìn)入顱骨，因而不會對大腦皮質(zhì)產(chǎn)生刺激。兩組整個(gè)研究期間均服用唑吡坦(商品名：思諾思)，批號：4T073，賽諾菲(杭州)制藥有限公司，前兩天2.5 mg/d滴定，第3天開始加至5 mg/d，睡前30 min口服，連續(xù)服用28 d。

1.4觀察指標(biāo)與療效評價(jià) 患者入組時(shí)采集基本資料包括性別、年齡、身高、體重、職業(yè)、受教育程度和婚姻狀況等。研究中用多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測〔7〕和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)量表評分〔8〕來評估患者睡眠改善的情況，判定療效。睡眠監(jiān)測室需保持安靜且室溫保持在18～25℃。為避免首夜效應(yīng)的影響，對患者進(jìn)行連續(xù)兩晚測試，第一晚讓患者適應(yīng)環(huán)境，第二晚的測試數(shù)據(jù)用于研究。如果測試結(jié)果顯示患者具有原發(fā)性失眠外的睡眠障礙或不符合入組標(biāo)準(zhǔn)，則將其排除。PSG測量指標(biāo)包括：①睡眠總時(shí)間(TST)，入睡至最后覺醒時(shí)間減去期間覺醒的時(shí)間；②入睡時(shí)間(SOL)，熄燈至睡眠腦電圖中開始出現(xiàn)第1幀睡眠腦電波(S1)出現(xiàn)的時(shí)間；③醒覺時(shí)間(WASO)，睡眠開始至最后覺醒前的覺醒時(shí)間累計(jì)；④睡眠效率(SE)，TST與總記錄時(shí)間之比。⑤睡眠結(jié)構(gòu)：N1、N2、N3、快速動(dòng)眼(REM)。匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評定受試者最近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量，由19個(gè)自評和5個(gè)他評條目構(gòu)成，其中第19個(gè)自評條目和5個(gè)他評條目不參與計(jì)分。參與計(jì)分的18個(gè)自評條目累積各成分得分為PSQI總分，總分范圍為0～21分，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差；被試完成該問卷需要5～10 min。安全性評估：在rTMS 治療過程中記錄患者發(fā)生的不良事件，治療前后檢測心率、血壓和心電圖。PSG監(jiān)測和PSQI評分分別由同一人完成，且不參與臨床治療過程。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后的PSQI、PSG和睡眠結(jié)構(gòu)的比較 治療后，兩組PSQI得分均顯著下降，且研究組PSQI分顯著低于對照組；治療后兩組入睡時(shí)間、覺醒時(shí)間、TST和SE均有明顯改善，研究組較對照組改善更明顯；在睡眠結(jié)構(gòu)方面研究組改善優(yōu)于對照組(均P<0.05)；見表1，表2。

2.2兩組安全性評價(jià) 所有患者在治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，無癲癇樣發(fā)作。心率、血壓檢查治療前后無明顯變化。心電圖未出現(xiàn)有臨床意義的改變。研究組3例刺激部位疼痛未經(jīng)治療疼痛逐漸消失并能繼續(xù)治療。對照組未見明顯的不良事件。

表1 兩組治療前后PSQI、PSG比較

與對照組比較：1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05，下表同

表2 兩組治療前后睡眠結(jié)構(gòu)比較

3 討 論

rTMS是一種安全、無創(chuàng)傷、無疼痛的新型認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)技術(shù)〔9〕，它是通過線圈產(chǎn)生高磁通量磁場無衰減地穿過顱骨，使大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流，通過改變大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)組織的電活動(dòng)，進(jìn)而對刺激區(qū)域及相關(guān)區(qū)域產(chǎn)生影響〔10，11〕。一般來說，高頻(>10 Hz)rTMS 對大腦皮層的興奮性具有促進(jìn)作用，而低頻(≤1 Hz)rTMS 則對大腦皮層的興奮性產(chǎn)生抑制。基于它能調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮性而被廣泛地應(yīng)用于精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)的臨床診斷與治療〔12～14〕。低頻rTMS抑制大腦皮層的興奮性可促進(jìn)5-羥色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)的釋放，而5-HT是引起睡眠的重要神經(jīng)遞質(zhì)〔15〕，GABA又是重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)〔16〕，故低頻rTMS能改善睡眠。

有關(guān)rTMS的安全性一直備受關(guān)注，最嚴(yán)重的不良事件是誘發(fā)抽搐發(fā)作。一般認(rèn)為抽搐發(fā)作可能與刺激頻率、刺激強(qiáng)度有關(guān)，發(fā)生率不到千分之一。研究認(rèn)為刺激部位疼痛是一種緊張性頭痛〔18〕。

綜上，1 Hz rTMS聯(lián)合唑吡坦治療老年失眠是有效的、安全的，rTMS能增加患者的N3及REM期睡眠。本研究存在一定局限性，如樣本量偏小、樣本來源單一，可能造成研究結(jié)果偏倚，另外觀察時(shí)間偏短等。這有待于以后大樣本多中心對照研究進(jìn)一步論證。