藏族2型糖尿病患者血清鐵和鐵蛋白的變化及其與胰島素抵抗的相關性

趙成玉 周 娟

(青海大學附屬醫院老年病科，青海 西寧 810001)

隨著社會經濟的發展，糖尿病的患病率急劇增加，既往研究發現藏族人群的糖尿病患病率較漢族人群低〔1～5〕，但對居住在海拔3 500 m以上的藏族人群研究發現糖耐量異常及糖尿病患病率明顯增高，尤其紅細胞增多癥及老年患者增加更為明顯〔6〕。生活在高海拔地區的藏族人群有較多的紅肉攝入，而紅肉是血紅素鐵的主要來源，因此機體鐵的攝入明顯增加，體內鐵超載及高鐵蛋白水平是2型糖尿病(T2DM)的獨立危險因素〔7,8〕，血漿鐵蛋白作為超氧化劑誘導胰島素抵抗(IR)〔9〕。同時發現居住在高海拔的藏族老年人群比漢族老年人群有高的活性氧(ROS)水平及氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)水平，這種ox-LDL水平與IR及動脈粥樣硬化有關〔10,11〕。本研究旨在通過觀察藏族T2DM患者血清鐵及鐵蛋白水平，了解高原藏族糖尿病患者中血清鐵的變化及其與胰島β細胞功能的關系。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組 選取2013年6月至2015年6月就診于青海大學附屬醫院符合WHO1999年糖尿病診斷標準，初次就診的未進行治療的漢族T2DM患者100例，男61例，女39例，平均年齡(52.22±8.24)歲；藏族T2DM患者100例，男68例，女32例，平均年齡(51.16±9.26)歲；同時以同一時間段在院體檢的漢族健康對照組100例，男50例，女50例，平均年齡(53.50±7.79)歲；藏族健康對照組100例，男56例，女44例，平均年齡(51.38±9.13)歲。排除標準：患有血液系統、風濕、惡性腫瘤等及其他代謝相關性疾病，鐵劑、激素治療史及近期輸血史，合并糖尿病慢性并發癥者。

1.2標本采集及檢驗方法 所有受試者收集年齡、血壓、體重指數(BMI)等一般資料；葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FBG)；化學發光法測定血清空腹胰島素(FINS)、鐵蛋白；全自動生化分析儀(日本 OLYMPUS-2077)測定血清鐵、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)；高壓液相色譜分析法(美國 PRIMUS)測定糖化血紅蛋白(HbA1c)(試劑由挪威耐科明公司生產，上海澳普生物醫藥有限公司提供)；計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FNS×FBG/22.5，胰島β細胞功能指數(HOMA-β)=20×FINS/(FBG-3.5)。

1.3統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件進行t檢驗及單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗法，同時行相關分析。

2 結 果

2.1各組間一般資料比較 各組間年齡、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、TG、TC、血紅蛋白(HB)差異無統計學意義(P>0.05)；T2DM組LDL-C明顯高于健康對照組，而且藏族T2DM組明顯高于漢族T2DM組(P<0.05)；T2DM組HDL-C明顯低于健康對照組，而且藏族T2DM組明顯低于漢族T2DM組(P<0.05)；藏族T2DM組FBG明顯高于漢族T2DM組及藏族對照組，同時漢族T2DM組明顯高于漢族對照組(P<0.05)；血清鐵藏族T2DM組明顯高于漢族T2DM組及藏、漢族健康對照組(P<0.05)，而漢族T2DM組與藏、漢族健康對照組無差異(P>0.05)；血清鐵蛋白T2DM組均明顯高于同民族健康對照組，藏族T2DM組明顯高于漢族T2DM組，藏族健康對照組明顯高于漢族健康對照組及漢族T2DM組(P<0.05)，見表1。

表1 不同組別一般資料比較

與藏族T2DM組比較：1)P<0.05；與漢族T2DM組比較：2)P<0.05

2.2藏、漢族T2DM患者胰島功能比較 藏族T2DM組患者HbA1c、HOMA-IR明顯高于漢族T2DM組，差異有統計學意義(P<0.05)；HOMA-β藏族T2DM組低于漢族T2DM組；FINS兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 初發T2DM組胰島功能比較

2.3藏、漢族T2DM患者鐵蛋白、血清鐵、總鐵結合力與糖尿病臨床指標間的相關性 藏族T2DM組血清鐵與HOMA-IR呈正相關(r=0.202，P=0.045)，而血清鐵蛋白與HOMA-IR(r=0.625，P<0.001)、HB(r=0.247，P=0.013)呈正相關。漢族T2DM組鐵蛋白、血清鐵與HOMA-IR呈正相關(r值分別為0.285,0.250,均P<0.05)。

2.4T2DM患者HOMA-IR、HOMA-β的影響因素分析 分別以HOMA-IR、HOMA-β為因變量，以性別、年齡、BMI、HB、TC、TG、FBG、HbA1c、血清鐵、鐵蛋白、SBP、DBP為自變量進行多元線性逐步回歸分析，結果顯示鐵蛋白和FBG是HOMA-IR的影響因素；而FBG、TG、LDL-C是HOMA-β的影響因素，見表3，表4。

表3 T2DM患者HOMA-IR的影響因素

表4 T2DM患者HOMA-β的影響因素

3 討 論

生活在高海拔的藏族人群機體會出現一系列生理改變產生低氧適應，缺氧誘導因子脯氨酸羥化酶(EGLN)1及過氧化物酶增殖體激活受體α(PPARA)基因參與高原藏族人群的高原適應〔12〕，而EGLN1及PPARA基因有促進無氧糖酵解及減少脂質分解代謝的效應，導致血脂水平的升高〔13〕。因此，機體在高原適應的藏族人群FBG偏低，而血脂升高，這可能為機體適應高原所導致的代償反應。但對居住在海拔3 500 m以上地區藏族人群研究發現糖耐量異常及糖尿病患病率明顯增高，以FBG升高為主，伴有紅細胞增多癥及老年患者血糖升高更為明顯〔6〕，而且有高的ROS水平及ox-LDL水平，這種改變除了與低氧等因素〔14,15〕有關外，可能與藏族患者的生活方式及飲食習慣有關。

本研究發現藏族T2DM患者存在體內血清鐵及鐵儲存明顯增加。血清鐵主要來源于體內紅細胞破壞產生和胃腸道的吸收，因此在紅細胞生成與破壞穩定的情況下，胃腸道鐵的吸收對體內鐵的平衡起著重要的作用。鐵吸收的過程中在十二指腸及空腸三價鐵還原成二價鐵，并且通過二價金屬離子轉運蛋白1及肝臟產生的鐵調素的調節才能吸收。而紅素鐵通過血紅素氧合酶直接通過空回腸吸收，藏族人群飲食以肉食為主〔16〕的飲食習慣使機體血紅素鐵的攝入增加，而使鐵攝入明顯增加。血紅素鐵的攝入與體內鐵蛋白水平及糖尿病的患病有明顯相關性〔8〕，育齡期女性受孕前及早孕婦女飲食血紅素鐵攝取增加和妊娠糖尿病的增加有明顯的相關性,而非血紅素鐵與妊娠糖尿病無相關性〔17〕，具有高心血管危險因素的地中海居民高血紅素鐵攝入與T2DM風險增加有關〔18〕。研究發現T2DM患者中血清鐵及鐵蛋白水平的升高〔7,17,19,20〕，而且升高的鐵蛋白與T2DM的發病危險呈明顯的相關性，調整了炎癥等多種變量后血清鐵蛋白仍然有明顯的相關性〔21〕。因此，藏族糖尿病患者血清鐵及鐵蛋白水平的升高可能與其T2DM發生有關。

本研究提示藏族糖尿病患者存在更嚴重的IR，這種抵抗與血清鐵及鐵蛋白水平有明顯的相關性。在動物實驗中發現鐵超載不僅可導致胰島β細胞線粒體功能及葡萄糖刺激的胰島素分泌的損害〔22,23〕，而且通過脂肪組織和肌肉組織鐵沉積來抑制葡萄糖的攝取誘導IR〔24〕，飲食鐵限制及鐵螯合劑治療或通過獻血來減少體內鐵儲存〔25〕，可以改善IR及血糖水平，同時降低冠心病的危險性〔26〕。

在我國漢族人群研究發現非肥胖糖耐量異常及新診斷的糖尿病患者血清鐵蛋白水平明顯高于非肥胖的糖耐量正常者，而且這種升高的血清鐵蛋白水平與IR有關，而與胰島β細胞的功能下降無關〔27〕。因此，體內鐵超載可以使鐵在脂肪組織及肌肉的沉積，通過增加氧化應激而誘導IR而與T2DM的發病有關〔28〕。藏族糖尿病患者鐵蛋白與HB的相關性提示HB水平可能在藏族糖尿病患者鐵蛋白升高有關，需進一步進行觀察來明確其相關性。

本研究提示高原藏族糖尿病及健康人群有較高的血清鐵及鐵蛋白水平，而且與IR有明顯的相關性，但有關糖尿病的患病率調查發現與生活在1 200 m海拔的人群相比，生活在海拔高的人群有較低的糖尿病發病率〔5,29，30〕，對居住在海拔3 500 m以上的藏族人群研究發現糖耐量異常及糖尿病患病率明顯增高，尤其紅細胞增多癥及老年患者增加更為明顯〔6,14〕，這種鐵代謝變化及糖尿病患病不一致的可能原因與藏族人群的高原適應有關，高原藏族人群長期在高原環境下的特異性適應基因EGLN1和PPARA有明顯的代謝效應，EGLN1和PPARA可以促進無氧糖酵解及減少脂質的分解代謝作用，使血糖降低而血脂升高，這種條件下機體傳統的生活方式(體力勞動)可以預防血糖的升高及糖尿病的發生，但隨著社會經濟的發展老齡化加速、活動量的減少更容易發生高脂血癥、肥胖及IR，而導致糖尿病發生，加之血紅素鐵攝入增加，鐵蛋白水平的升高而導致的氧化應激加劇糖尿病的發生〔31,32〕。因此，隨著人口老齡化及生活方式的改變，藏族傳統高血紅素鐵的飲食可能加速機體IR及糖尿病的發生。