補腎養(yǎng)血湯聯(lián)合雌孕激素序貫對卵巢儲備功能低下血清性激素水平變化的影響

趙粉琴，徐世倩，袁愛倩，李娜娜，武創(chuàng)新，邊麗萍

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

卵巢儲備功能低下 (Dimin-ishedovarianreserve，DOR)是指月經(jīng)推后、量少，甚至閉經(jīng)，不同程度影響卵泡發(fā)育，目前沒有統(tǒng)一的標準，最有意義的檢查就是FSH>10mIU/mL，雌二醇E2<20 pmol/L，此種情況在不孕婦女中甚為多見，發(fā)生率可達27.0%，尤其是二胎政策實施以后，對于偏大齡婦女(指35歲以上)出現(xiàn)卵巢功能下降，卵巢發(fā)育不良是導(dǎo)致不孕的一個重要原因[1]，也是IVF-ET反復(fù)促排卵失敗的主要原因。本研究通過補腎促排卵湯聯(lián)合HRT對下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)控，探討二者連用改善卵巢功能，促進卵泡發(fā)育的作用機理，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 一般資料

2014年2月—2017年5月，收集來我院門診就診的卵巢儲備功能下降患者64例，年齡25～30歲18人，30～35歲35人，35歲以上11人，1年不孕者12人，3年不孕者42人，3年以上者10人，排除輸卵管和精液質(zhì)量原因，月經(jīng)量少，直至月經(jīng)后期4～16個月，排除激素使用的禁忌癥，檢查肝腎功能無異常，隨機分成西藥組28例，中西醫(yī)聯(lián)合組36例。卵巢儲備功能下降診斷：參照[2]POF的診斷標準，即：①臨床表現(xiàn):40歲以前出現(xiàn)3個月以上的閉經(jīng)，多伴有潮熱、心煩、失眠；②激素水平測定：卵泡刺激素FSH>10 mIU/mL，雌二醇E2<20 pmol/L，黃體生成素LH>正常或升高。

1.2 治療方法

①西藥組：單純HRT：戊酸雌二醇1～4 mg，每日1次，21 d，對于有月經(jīng)的月經(jīng)周期第5天開始，停經(jīng)患者，B超提示子宮內(nèi)膜厚度在6 mm以下的，到第16天加用黃體酮膠囊100 mg，每日1次，共用藥21 d；②中西醫(yī)組西藥聯(lián)合中藥:其中補腎養(yǎng)血湯藥物組成及劑量：熟地黃24 g，生地黃20 g，炒山藥15 g，枸杞子15 g，肉蓯蓉20 g，菟絲子10 g，鹿角膠10 g(烊化)，黃芪30 g，西洋參10 g(另燉)，丹參18 g，地骨皮24 g，麥冬15 g。隨癥加減，失眠者加酸棗仁20 g，合歡皮15 g，夜交藤30 g；納差者加砂仁9 g，陳皮9 g，炒雞內(nèi)金15 g；手腳熱者加用知母18 g，牡丹皮12 g，鉤藤18 g；經(jīng)前加當歸15 g，赤芍15 g，川芎10 g，活血化瘀。兩組都連用3個周期，每個周期28 d，為1個療程。此后依據(jù)癥狀連用烏雞白鳳丸和左歸丸進行周期調(diào)理。治療3個周期后監(jiān)測,FSH<10 mIU/mL以下者,月經(jīng)周期第5天起給予萊曲唑2.5 mg,每日1次，連用5 d，月經(jīng)周期第11天監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，成熟者指導(dǎo)妊娠。

1.3 監(jiān)測指標

①血清性激素水平：所有患者均于治療前、治療3周期結(jié)束后測定基礎(chǔ)卵巢功能測定(月經(jīng)周期第2～5天)，抽取肘靜脈血5 mL，測血清性激素水平。②卵泡發(fā)育情況和子宮內(nèi)膜厚度監(jiān)測治療前和治療3周期結(jié)束后，在月經(jīng)周期的第5天和第10～14天(必要時依據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整時間)B超監(jiān)測卵泡發(fā)育情況和子宮內(nèi)膜厚度。排卵征象：優(yōu)勢卵泡塌陷，體積縮小，輪廓清晰的卵泡無回聲區(qū)消失，盆腔內(nèi)見少量積液。

1.4 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前及治療后性激素水平變化的比較

中西藥組治療后血中FSH、LH、FSH/LH水平較治療前降低(P<0.05)，而E2無明顯變化(P>0.05)；西藥組治療后血清FSH、LH、FSH/LH水平較治療前降低(P<0.05)，但西藥和中西藥治療組比較FSH和FSH/LH下降更顯著(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 治療前后血清激素水平的比較

注：與治療前比較，＊＊P<0.01,＊P<0.05

2.2 兩組患者治療前后初級、優(yōu)勢卵泡數(shù)及排卵日子宮內(nèi)膜厚度的變化的比較

中西藥組治療前后均有顯著性差異(P<0.01)，而西藥組治療前后無差異；排卵日子宮內(nèi)膜厚度中西藥組明顯改善(P<0.05)，西藥組改善不明顯(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 治療后卵泡發(fā)育情況比較

注：與治療前比較，＊＊P<0.01,＊P<0.05。初級卵泡指月經(jīng)周期第5天監(jiān)測的卵泡數(shù)量(卵泡直徑6～8 mm)；優(yōu)勢卵泡指卵泡直徑在16 mm以上的卵泡數(shù)量；妊娠率計算是指自然或用促排卵藥治療3個周期以后的妊娠率

3 討論

文獻報道35歲以上的婦女卵巢功能明顯低于30歲以下的婦女，40歲以上的婦女卵巢功能更差[3]。高齡影響卵泡的數(shù)量及質(zhì)量，隨著年齡增加，染色體異常增多，卵巢間質(zhì)細胞功能老化、微環(huán)境失衡等均影響卵巢中卵泡的發(fā)育[4]，再加之免疫因素、醫(yī)源性因素、心理因素、環(huán)境因素和感染因素等引起。尤其是現(xiàn)代社會的快節(jié)奏生活模式、長期熬夜以及情緒異常波動都可以使體內(nèi)的免疫活性物質(zhì)分泌減少，對下丘腦-垂體-卵巢軸造成刺激干擾，特別對某些女性卵巢軸功能脆弱的導(dǎo)致卵巢分泌激素紊亂，影響卵泡發(fā)育成熟。

對于卵巢儲備功能下降的預(yù)測，Mukherjee S等[5]認為，F(xiàn)SH/LH>3.6提示卵巢儲備功能下降，亦有作者認為該比值大于2即是DOR的早期表現(xiàn)。大部分文獻研究多對比治療前后 FSH、LH、E2及FSH/LH的變化，我們的臨床觀察FSH/LH>1.5就可以診斷DOR。

中醫(yī)學(xué)認為月經(jīng)的產(chǎn)生主要與“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸的功能相關(guān)。腎藏精系胞，主生殖。卵巢功能下降主要與精血不足、陰陽失調(diào)以及臟腑功能不足有關(guān)，本研究采用自擬補腎養(yǎng)血中藥，來源于左歸丸的劃裁，其中方中熟地黃、枸杞子、菟絲子、肉蓯蓉、鹿角膠是左歸丸的主要成分有補血滋陰，益精填髓；另加黃芪、西洋參大補元氣，滋陰養(yǎng)血；山藥健脾和中，地骨皮和麥冬清熱滋陰，丹參清熱除煩，活血，達到滋補腎陰、養(yǎng)血養(yǎng)陰的主要作用。現(xiàn)代臨床藥理研究表明[6-7]補腎藥物能激活下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)控作用，改善卵巢內(nèi)分泌環(huán)境，利于卵泡發(fā)育。而且對于不孕癥患者，心煩氣躁，抑郁傷肝，導(dǎo)致肝火旺盛血少，在補腎養(yǎng)血藥中配合大隊滋陰養(yǎng)血藥物，明顯改善患者的情緒和精神狀態(tài)，也有利于卵泡發(fā)育。

本研究表明，治療前兩組患者的FSH分別是(41.87±23.26)mIU/mL和(40.40±21.96)mIU/mL通過3個周期調(diào)理，F(xiàn)SH下降至(8.67±2.94)mIU/mL和(9.73±3.03)mIU/mL，F(xiàn)SH/LH由2.512降至1.10，有文獻報道FSH/LH是預(yù)測卵巢功能早衰的主要標志之一。之后3個月內(nèi)中藥調(diào)理和促排卵藥物的使用，卵泡發(fā)育18～20 mm者35人，其中自然懷孕25人。治愈率達到69.40%。本作者推薦使用HRT，體外補充雌激素，抑制卵巢功能，讓其處于休息整頓階段，“養(yǎng)精蓄銳”，通過負反饋抑制垂體分泌促性腺激素，利于休眠狀態(tài)的卵泡發(fā)育。同時補腎養(yǎng)血藥補充足夠的營養(yǎng)利于卵泡發(fā)育，等到卵泡修養(yǎng)結(jié)束，卵泡自然會發(fā)育成熟，達到妊娠條件，懷孕。本人的經(jīng)驗FSH在10～30 mIU/mL之間，建議使用戊酸雌二醇1 mg，1日1次，F(xiàn)SH在30～60 mIU/mL之間，建議使用戊酸雌二醇2～3 mg，F(xiàn)SH在60 mIU/mL以上，建議使用戊酸雌二醇4 mg，1日1次，每個周期21 d，連續(xù)使用3個周期在評價卵巢功能，在FSH在10 mIU/mL以下，才可以使用促排卵藥物，促進卵泡發(fā)育，同時也可以長期使用烏雞白鳳丸和左歸丸調(diào)理。雖然目前促排卵作為卵泡發(fā)育不良治療的主要手段，但是卵泡發(fā)育成熟后，子宮內(nèi)膜薄，內(nèi)膜容受性差，影響胚胎著床，導(dǎo)致胚胎停孕或生化妊娠，前期的研究表明[8]補腎養(yǎng)血湯能增加子宮內(nèi)膜容受性，促進子宮內(nèi)膜的血供，利于胚胎著床發(fā)育。

卵巢功能減退與諸多因素有關(guān)，臨床觀察發(fā)現(xiàn)對于卵巢儲備功能下降的患者，HRT 3個周期后應(yīng)該及早促排卵懷孕，如果之后時間過長卵巢功能的下降是不可避免的。同時中西醫(yī)聯(lián)合治療可以很好的控制卵巢衰退，停藥后不容易復(fù)發(fā)，可以達到一勞永逸的目的。