血清CA125、HE4及ROMA指數在卵巢癌中的診斷價值及HE4新參考區間設立的研究

黃瑞紅，李魯宏，周云清，蔡佩雅 (福建醫科大學附屬第二醫院婦產科，福建 泉州 362000)

卵巢癌系女性生殖系統常見惡性腫瘤之一，約占婦科癌癥的23%［1］。研究表明，Ⅰ期卵巢癌5年生存率約90%，Ⅲ期生存率不足20%［2］。因卵巢解剖位置深，卵巢癌早期通常無癥狀或與良性卵巢包塊癥狀相似。多數體檢彩超發現，大多數卵巢癌發現時已是晚期［1］，使得卵巢癌死亡率占女性生殖系統惡性腫瘤首位，約占47%［3］。早期診斷對提高卵巢癌患者生存率意義重大。血清學腫瘤標志物因升高早，檢測便捷，檢測優勢明顯，常用于卵巢癌篩查。CA125檢測卵巢上皮癌靈敏度高，但因其在內異癥、盆腔炎性反應等良性疾病中也可以顯著升高，特異度較低。血清人附睪蛋白4(HE4)特異度高于CA125，兩者聯合檢測可以提高檢測準確度［4］。由于HE4受種族、區域、年齡等影響及缺乏大樣本研究，目前國內HE4的參考區間仍不明確。本文研究HE4、CA125和卵巢癌風險預測(ROMA)指數在卵巢癌的診斷價值及HE4的參考值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:本研究以2015年12月～2017年6月間我院收治的卵巢惡性腫瘤患者70例作為觀察組，以同期收治的卵巢良性包塊患者359例為對照組。所納入的患者需符合以下條件:①符合病理學確診;②治療前進行血清CA125、HE4檢測并建立ROMA;③排除合并其他可能對檢驗結果造成影響疾病的患者。70例卵巢癌患者年齡33～68歲，平均(52.8±7.1)歲;359例卵巢良性包塊患者年齡25～66歲，平均(47.3±9.9)歲;年齡存在可比性。

1.2 研究方法:所有患者均于早晨空腹抽取3 ml外周血。采用羅氏combas 6000 E601電化學發光免疫分析模塊及配套試劑，分別檢測血清中HE4值和CAl25值，通過公式計算ROMA值，并進行對比分析血清表達與絕經狀態的關系。試劑參考區間:CA125 ＜35 U/ml，HE4＜110 pmol/L，ROMA 絕經前 ＜11.4%，絕經后＜29.9%。

1.3 統計學方法:應用SPSS 21.0對所得數據進行分析。計量資料采用均數±標準差()表示，兩組間比較使用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。并采用ROC曲線來比較檢測效果。

2 結果

2.1 血清CA125、HE4及ROMA在良惡性卵巢包塊及絕經前后的表達水平:對照比較良性卵巢包塊組，血清HE4、CA125及ROMA值在卵巢癌中表達水平更高，差異有統計學意義(P ＜0.05)。

除了良性組的CA125，絕經后血清學指標濃度均高于絕經前組的濃度，在卵巢良性包塊患者中，僅ROMA組的絕經前后濃度差異有統計學意義(P＜0.05)，在卵巢癌患者中，僅HE4組的絕經前后濃度差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 血清CA125、HE4及ROMA檢測卵巢癌的ROC曲線分析:檢驗效能CA125＜HE4＜ROMA值。整體上，血清CA125、HE4及ROMA的ROC －AUC 分別是0.755、0.830、0.833(見圖1)。絕經前，血清CA125、HE4及ROMA的ROC－AUC分別是 0.690、0.763、0.765(見圖 2)。絕經后，血清 CA125、HE4及ROMA的ROC－AUC分別是0.844、0.874、0.881(見圖3)。

表1 血清CA125、HE4及ROMA在良惡性卵巢包塊及絕經前后的表達水平()

表1 血清CA125、HE4及ROMA在良惡性卵巢包塊及絕經前后的表達水平()

項目 良性卵巢腫塊整體 絕經前 絕經后卵巢癌整體 絕經前 絕經后CA125(U/ml) 38.66±60.52 39.58±63.32 33.96±43.76 420.63±822.58① 233.84±38.72 654.32±1107.89②HE4(pmol/L) 58.50±17.81 56.49±15.31 60.67±24.948 160.78±231.56① 130.33±227.23 196.94±235.02③ROMA(%) 8.48±6.39 7.65±4.52 12.69±11.155② 39.84±52.86① 23.58±26.11 59.14±68.53②

注:與良性卵巢包塊組比較，①P＜0.05;與絕經前比較，②P＜0.05，③P＜0.05

圖1 整體上CA125、HE4及ROMA診斷卵巢癌的ROC曲線

圖2 絕經前CA125、HE4及ROMA診斷卵巢癌的ROC曲線

2.3 血清HE4參考區間分析:本研究結果所示，絕經前后對HE4值影響差異無統計學意義(P＞0.05)。根據整體ROC曲線，取HE4＜59 pmol/L為新的參考區間，卵巢癌組70例中，57例陽性;卵巢良性包塊組359例中，30例陽性。敏感度由原來35.71%提高到81.43%，特異度由原來95.82%稍下降至91.64%，準確度由原來86.01%提高至89.98%，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

圖3 絕經后CA125、HE4及ROMA診斷卵巢癌的ROC曲線

表2 不同血清HE4參考區間的臨床診斷性能比較

3 討論

3.1 卵巢癌的血清學指標研究現狀:在正常的癌旁組織和卵巢組織中，HE4并不表達，但在卵巢腫瘤組織中，則呈高表達［5］。近年來，有研究者發現HE4在淋巴結、消化系統以及肌肉組織中均無表達，但在女性生殖道、男性附睪中以及近端氣管的上皮中均呈現為顯著高表達［6］。本文的研究中，卵巢癌患者的CA125、HE4及ROMA值均顯著高于良性卵巢包塊組，差異有統計學意義(P＜0.05)。上述血清學指標可作為卵巢癌的良好預測指標。CA125在子宮內膜異位癥、炎性包塊等良性疾病中亦可升高，有文獻報道不到4%的CA125異常患者診斷為卵巢癌［7］。在婦科良性疾病患者中血清 HE4特異性高于CA125，但靈敏度相對較低，聯合檢測(即ROMA指數)可提高檢測的靈敏度，保持特異度，提高準確性。本研究整體上，血清 CA125、HE4及 ROMA的 ROC－AUC分別為0.755、0.830、0.833。

3.2 適宜的血清學指標參考區間:血清學指標參考區間的設置直接影響檢測的準確性。適宜的參考范圍才能更準確地指示疾病的發生、發展情況。HE4值與種族、地區、年齡、絕經狀態、腫瘤分期、腫瘤類型等因素有關。不同國家研究出的血清HE4參考值不同。韓國學者采集了2 182例健康者的血清，其中97.5%的健康者HE4水平上限為33.2 pmol/L［8］。與西方國家健康女性HE4水平(＜140 pmol/L)相比，中國健康人群HE4的總體參考值略低(＜105.10 pmol/L)。年齡和絕經狀態是影響HE4水平的重要因素，健康人群中HE4水平隨年齡增長而升高，絕經前后女性的 HE4參考值分別為68.96 pmol/L 和 114.90 pmol/L［9］。

何華等人以絕經前HE4＜72.25 pmol/L、絕經后HE4＜82.72 pmol/L為女性血清HE4水平的參考區間，HE4診斷卵巢癌的敏感性由羅氏參考區間所得的65.00%提高到82.50%，而特異性無明顯變化［10］。多數國內文獻的HE4參考區間均較羅氏公司的標準低。本研究取HE4＜59 pmol/L為新的參考區間，卵巢癌診斷敏感度由原來35.71%提高到81.43%，特異度由原來95.82%稍下降至91.64%，準確度由原來86.01%提高至89.98%，差異有統計學意義(P＜0.05)。因此HE4的參考區間需要全國以地區為單位多中心大樣本研究。本研究中絕經前CA125的表達比絕經后高，可能與良性卵巢包塊中內異癥權重及CA125高表達有關。血清HE4在絕經前后無顯著性差異，與多數研究相悖［10－11］，有待進一步行年齡分層后統計驗證。

綜上所述，HE4聯合CA125取得的ROMA值診斷卵巢癌效能更高，優于單獨檢測。設立新的HE4參考區間有助于提高卵巢癌診斷的準確性。本文設立的新的HE4參考區間更適用于本地區人群。