降糖活血方中重用茯苓治療非增殖期糖尿病視網膜病變37例臨床研究

劉媛穎 陳國孝

（浙江中醫藥大學附屬第一醫院，浙江杭州311500）

糖尿病視網膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）是一種因胰島素代謝異常出現視功能損害的眼病，其發生和進展受血糖水平等影響，控制不佳者可從非增殖期向增殖期進展，嚴重時可致眼盲。因此，對非增殖期糖尿病視網膜病變（Nonproliferative Diabetic Retinopathy，NPDR）進 行積極干預以避免向增殖期發展是預防DR眼盲的重要措施。中醫治療NPDR多以活血化瘀為原則，降糖活血方是施今墨學派祝諶予教授治療血瘀證糖尿病合并癥的經驗方，經臨床觀察有效[1]。筆者在使用降糖活血方治療NPDR時常配合健脾利水藥，臨床發現健脾利水消腫既能夠增強活血藥功效，又能緩解眼底滲出。為進一步明確健脾利水法在降糖活血方治療NPDR中的作用，我們在原有降糖活血方基礎上，重用健脾利水主藥茯苓，并與單用降糖活血方者進行療效比較，觀察茯苓在NPDR治療中的作用，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 80例NPDR患者均來源于我院2017年1月至2018年2月眼科門診，按照隨機數字表法分為治療組與對照組，每組40例。治療組有1例中斷治療，2例失訪；對照組有2例未按時復診，2例中途更換治療方案。治療組37例：男24例，女13例；年齡38～76歲，平均年齡（55.03±9.55）歲；病程1～6年，平均病程（4.31±1.14）年。對照組36例：男22例，女14例；年齡42～78歲，平均年齡（54.58±9.54）歲；病程1～6年，平均病程（4.03±1.22）年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

本次樣本均采用單眼入組，若雙眼診斷為NPDR，取視力較差眼入組，若雙眼NPDR視力一樣，取右眼入組，未入組眼僅記錄數據，不作為觀察對象。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 采用中華醫學會眼科學會眼底病學組制定的《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[2]中對非增殖期糖尿病視網膜病變的診斷標準。僅有毛細血管瘤樣膨出改變；介于輕度到重度之間的視網膜病變，可合并視網膜出血、硬滲和（或）棉絮斑；每象限視網膜內出血＞20個出血點，或者至少2個象限已有明確的靜脈串珠樣改變，或者至少1個象限視網膜內微血管異常。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]213制定。瘀血阻絡證：主癥為視物模糊，次癥包括目睛干澀、面色晦暗、肢體麻木、刺痛、便秘、五心煩熱、咽干口燥、舌紫暗或有瘀點瘀斑、脈澀或細澀。具備主癥及次癥3項以上，即可診斷。

1.3 納入標準 年齡在18～80歲之間；經內分泌科診斷為2型糖尿病，空腹血糖在8mmol/L以內；根據眼底鏡檢查和（或）眼底熒光造影檢查符合非增殖期；中醫證型辨屬瘀血阻絡證；自愿作為受試對象并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 HbA1c＞8.0%的高血糖患者；1型糖尿病患者；合并青光眼、白內障、角膜炎、虹膜睫狀體炎等引起視力下降的疾病者；已接受其他糖尿病視網膜病變藥物治療者；對熒光素鈉成分過敏者。

1.5 剔除標準 未按規定進行治療和復診的病例；自行中斷治療的病例；治療過程中發生嚴重不良反應而應當終止治療的病例；自行使用其他治療方法和藥物的病例。

2 治療方法

2組患者均予對癥口服藥物或胰島素注射進行基礎降糖，保證空腹血糖維持在7.0mmol/L以下和餐后2h血糖維持在10mmol/L以下。

2.1 對照組 口服降糖活血方，藥物組成：當歸10g、益母草30g、赤芍15g、川芎10g、廣木香10g、葛根15g、丹參30g、蒼術15g、玄參30g、生地30g、黃芪30g。每日1劑，水煎400mL，分早晚2次口服。

2.2 治療組 在對照組降糖活血方基礎上加用茯苓30g，每日1劑，水煎400mL，分早晚2次口服。

2組中藥在外觀和口感上無明顯差異。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫癥候積分 評分標準參考文獻[4]并進行優化，制作消渴目病中醫癥候量表，對NPDR患者的中醫臨床表現進行統計和積分（對每項癥候逐項評分：重度或“經常發生”計3分，中度或“時有發生”計2分，輕度或“偶有發生”計1分，無或“消失”計0分）。選取積分最高的前10位癥狀進行統計。

3.1.2 視力水平 采用國際視力表對NPDR患者進行視力檢查，治療前和接受治療后每7d復查1次，連續28d。

3.1.3 眼底熒光造影（FFA）指標 先予雙眼散瞳，采用TOPCON公司TRC-NW8F型機拍攝眼底像并進行FFA檢查。將配制好的1%熒光素鈉5mL行肘前靜脈注射，20min內觀察有無過敏反應后，繼續靜脈注射10%熒光素鈉3mL造影，常規于眼底各個象限連續拍攝。根據影像對滲出面積、出血面積和微血管瘤數量進行評估和統計。治療前及治療28d后行眼底熒光血管造影檢查。

3.1.4 血清血管內皮生長因子（VEGF）水平檢測 治療前和治療28d后采集患者空腹外周靜脈血5mL，采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血清VEGF水平。

3.2 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]315擬定。痊愈：視力提高4行以上或恢復至1.0以上，眼底出血和滲出物消失。顯效：視力提高≥3行；眼底改變顯示視網膜微血管瘤個數、滲出量由（+++）減少到（++），或由（++）減少到（+），或由（+）減少到消失；眼底出血量由（+++）減少到（+），或由（++）到消失。有效：視力提高≥2行，眼底改變顯示視網膜微血管瘤個數、出血、滲出由（+++）減少到（++），或由（+++）減少到（+），或（+）減少到消失，改變有1項以上指標達到上述要求。無效：各項指標未達到有效標準者。惡化：視力退步≥2行，眼底照相顯示視網膜出現新生血管等增殖性改變。

滲出量、出血量以1個視盤面積（PD）為單位量化，（+）表示微血管瘤＜10個，出血及滲出量≤1PD；（++）表示微血管瘤10～20個，出血及滲出量≤4PD；（+++）表示微血管瘤＞20個，出血及滲出量＞4PD。

3.3 統計學方法 運用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以（±s）表示，計數資料以率表示。計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，樣本非正態分布或方差不齊時采用非參數秩和檢驗，計數資料比較用χ2檢驗，理論頻數小于5采用校正χ2檢驗，頻數小于1采用Fisher確切檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組臨床療效比較 見表1。本研究未見惡化病例。

3.4.2 2組患者治療前后中醫癥候積分比較 見圖1。2組NPDR患者的中醫癥候主要表現為：視力下降（73例）、視物變形（70例）、易饑易渴（31例）、便秘溲赤（30例）、倦怠乏力（22例）、面唇色暗（17例）、口干口苦（16例）、頭暈耳鳴（13例）、自汗盜汗（10例）、五心煩熱（6例）。經χ2檢驗，治療前后2組患者中醫癥候總積分比較差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后治療組便秘溲赤、易饑易渴和倦怠乏力癥狀積分明顯低于對照組（P＜0.05），提示茯苓可以改善上述癥狀。

3.4.3 2組患者治療前后視力水平比較 治療前治療組平均視力為（4.55±0.28），對照組為（4.50±0.22），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后治療組平均視力為（4.68±0.27），對照組為（4.61±0.20），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。提示重用茯苓對降糖活血方改善NPDR視力水平無明顯提高作用。

3.4.4 2組患者治療前后眼底熒光造影指標比較 結果見表2。

3.4.5 2組患者治療前后血清VEGF含量比較 治療組治療前血清VEGF含量為（125.86±19.64）pg/mL，治療后為（102.84±16.29）pg/mL；對照組治療前為（119.97±18.58）pg/mL，治療后為（111.86±20.64）pg/mL。2組治療后血清VEGF均較治療前明顯降低（P＜0.01），治療組治療后明顯低于對照組（P＜0.05）。

3.4.6 NPDR患者VEGF含量與微血管瘤數量的相關性 結果見圖2。經Pearson檢驗，NPDR患者血清VEGF水平與微血管瘤數量具有相關性（r=0.591，P＜0.01）。

表1 治療組與對照組NPDR患者臨床療效比較 例（%）

圖1 治療組與對照組患者中醫癥候積分雷達圖

表2 治療組與對照組治療前后眼底滲出面積、出血面積和微血管瘤數量比較

圖2 NPDR患者VEGF含量與微血管瘤數量散點示意圖

4 討論

糖尿病視網膜病變主要表現為視網膜微血管瘤和眼底出血、滲出、新生血管，其中微血管瘤作為DR最早期的表現與血管內皮細胞異常增生有關[5]，后者主要受血管內皮生長因子（VEGF）調控。由于視網膜血管內皮存在大量VEGF高親和力受體，血清和眼組織局部的VEGF能夠顯著刺激視網膜血管新生，增強視網膜微血管通透性，導致出血和滲出，因此抗VEGF是目前糖尿病視網膜病變治療的研究熱點。

糖尿病視網膜病變屬于中醫學“消渴目病”“消渴內障”范疇，主要特征為虛實夾雜，因久病氣陰虧虛，氣虛無力推動血行致瘀，氣虛不攝血亦致瘀，陰虛則火旺，灼傷津液，血行不暢致瘀。因此“消渴目病”以氣陰虧虛、瘀血阻絡為主要病機，以行氣活血化瘀為治療原則。祝堪予教授創立的降糖活血方特點在于將活血藥與行氣補氣藥同用，使得活血化瘀之力更為顯著。筆者認為，結合糖尿病發病機制和表現，治療時除活血化瘀行氣外，還需配合利水，故常于此方中重用茯苓。茯苓既能健脾又可利水，一方面其健脾之力能增加中焦氣化之功，改善糖尿病患者體質，健脾則統血有根，防止血溢脈外；另一方面其利水滲濕配合活血行氣能加強活血化瘀效果，促進滲出和出血吸收。現代研究表明，茯苓主要活性成分為茯苓多糖和茯苓酸，對其研究也主要集中在抗腫瘤和免疫調節方面，雖然在調控血糖方面的研究不多，但現有研究發現茯苓多糖能有效改善四氧嘧啶誘導的糖尿病小鼠模型血糖水平和糖耐量異常[6]，抑制糖尿病腎病小鼠模型腎間質纖維化程度[7]。通過對治療糖尿病的古代方劑進行藥物篩選并測定其機制發現，茯苓能夠降低細胞葡萄糖轉運能力[8]。雖然單味茯苓在治療糖尿病視網膜病變方面的研究不多，但現有文獻中含有茯苓的成方和成藥如桂枝茯苓丸等能夠有效治療糖尿病視網膜病變，并且在腫瘤研究方面，這些組方成藥對于血清和靶組織VEGF含量具有顯著抑制作用。

本研究結果表明，非增殖期糖尿病視網膜病變患者的主要癥候表現在視力下降、視物變形、易饑易渴、便秘溲赤、倦怠乏力、面唇色暗、口干口苦、頭暈耳鳴、自汗盜汗和五心煩熱幾大方面，重用茯苓能夠明顯改善NPDR患者便秘溲赤、易饑易渴和倦怠乏力癥狀，說明健脾利水能夠有效促進降糖活血方對NPDR患者臨床癥狀的改善。此外，同期研究發現NPDR患者血清VEGF水平與微血管瘤數量具有相關性，而重用茯苓聯合降糖活血方能夠減少NPDR患者滲出面積和微血管瘤數量并降低患者血清VEGF含量。因此我們推測茯苓可能是通過降低NPDR患者血清VEGF水平途徑抑制視網膜血管內皮細胞增殖，降低微血管瘤數量和通透性，從而達到對降糖活血方的增效作用。雖然加用茯苓對NPDR患者總有效率和視力水平無明顯影響，但從糖尿病視網膜病的發病機制來看，抑制VEGF和微血管瘤作用無疑對本病的治療和預防進展有極大幫助。下一步我們將通過動物和細胞實驗進一步明確茯苓對VEGF的抑制作用機制，為健脾利水法在NPDR治療中的應用提供一定的實驗依據。