局部亞低溫配合靜脈溶栓治療急性腦梗死的研究

井先成

（河南省商丘市第一人民醫院急診內科 商丘 476000）

急性腦梗死是因各種因素導致腦血管狹窄，腦組織供血不足誘發的神經系統疾病，患者可合并不同程度的神經功能受損，阿替普酶溶栓（rt-PA）有助于梗死血管再開通，是恢復腦部血液循環的重要手段，但溶栓效果常受治療時間窗限制，加上疾病本身引起神經功能進行性受損，血流再灌注一定程度上也可引起神經功能受損，急性腦梗死患者不可避免的合并認知功能障礙、癲癇等后遺癥，導致患者生活質量下降[1～2]，故安全、高效的治療手段對促進患者預后尤為必要。新近研究顯示，亞低溫療法可通過物理形式幫助機體體溫降至預期值，不僅對血流再灌注時氧自由基的生成有抑制作用，還可防止腦細胞凋亡，在改善缺血性、外傷性腦損傷預后方面具有重要價值[3～4]。鑒于此，本研究將亞低溫療法與rt-PA溶栓配合用于急性腦梗死患者的治療中，以期提高患者預后。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料將醫院2021年3月至2022年3月期間收治的80例急性腦梗死患者納入研究，采用隨機數字表法分為溶栓組與低溫組，各40例。溶栓組男21例，女19例；年齡52～78歲，平均（63.25±2.15）歲；梗死面積：面積＜5 cm2者17例，5 cm2≤面積＜10 cm2者17例，面積≥10 cm2者6例；梗死部位：腦干9例，基底節區19例，小腦6例，其他6例；發病至入院就診時間1～6 h，平均（4.05±0.26）h；TOAST分型[5]：大動脈粥樣硬化型12例，心源性栓塞10例，小動脈閉塞型10例，其他8例；合并基礎疾病：高血壓17例，冠心病15例，糖尿病16例（每位患者可不合并或合并單種或多種基礎疾病）。低溫組男19例，女21例；年齡52～75歲，平均（63.17±2.11）歲；梗死面積：面積＜5 cm2者19例，5 cm2≤面積＜10 cm2者16例，面積≥10 cm2者5例；梗死部位：腦干7例，基底節區20例，小腦7例，其他6例；發病至入院就診時間1～7 h，平均（4.07±0.24）h；TOAST分型：大動脈粥樣硬化型14例，心源性栓塞10例，小動脈閉塞型8例，其他8例；合并基礎疾病：高血壓19例，冠心病17例，糖尿病16例。兩組患者上述一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：20210265），且納入對象及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 入組標準（1）納入標準：急性腦梗死診斷標準參考《中國急性缺血性腦卒中中西醫急診診治專家共識》[6]中相關診斷標準，且經臨床影像學（MRI、CT等）檢查明確梗死病灶；病發至入院時間≤24 h；均為首次患病；均采用rt-PA溶栓治療方案。（2）排除標準：因其他原因導致的急性腦梗死，如腦部腫瘤等；合并顱內動脈瘤、腦血管畸形等其他腦血管疾病；伴無法控制或治療效果不理想的顱內感染；有長期免疫抑制劑、抗凝藥物用藥史；腦電圖示癲癇樣改變；合并腦部手術史；伴凝血功能異常；伴認知功能障礙影響本研究開展。

1.3 治療方法納入患者均給予降顱內壓、抗血小板、維持水電解質平衡等干預手段。在此基礎上，溶栓組給予注射用阿替普酶（國藥準字SJ20160055）靜脈溶栓。劑量0.9 mg/（kg·d），初次給藥：總量的10%+0.9%氯化鈉注射液10 ml在1 min內靜推完畢；余下總量的90%+0.9%氯化鈉注射液100 ml在1 h內靜滴完畢，1次/d，治療1周。治療過程中嚴密監測患者生命體征，24 h后行頭顱CT檢查明確無顱內出血時，給予100 mg阿司匹林腸溶片（國藥準字H20113013）口服，1次/d。低溫組在溶栓組基礎上聯合頭部亞低溫療法。儀器選用SDL-V型雙控顱腦降溫儀（北京北方醫用設備有限公司），治療方法：患者頭部伸入頭盔中，導冷枕置入頭盔，保障治療儀與頭盔在同一水平線上，設置冰帽-2～4℃，腦溫33～35℃，模式調至自動調溫模式，治療時間48～72 h，嚴密監測患者生命體征，顱內壓正常并維持24 h后復溫，1～2 d恢復1℃，復溫速度：＜0.1℃/h。兩組患者均治療2周。

1.4 觀察指標（1）神經功能恢復情況。治療后，采用美國國立衛生院卒中量表（NIHSS）[7]評估兩組患者神經功能。量表包括構音障礙、共濟失調、上下肢運動等11個條目，滿分42分，分值越高提示神經功能受損越嚴重。神經功能重度缺損：NIHSS評分≥15分；中度缺損：NIHSS評分≤14分且≥8分，輕度缺損：NIHSS評分≤7分且≥4分。（2）氧化應激指標。抽取治療前、治療后兩組患者肘靜脈血5 ml，高速離心（離心半徑9 cm，轉速3 000 r/min）5 min后留取上層清液，檢測并對比超氧化物歧化酶（SOD，羥胺法測定）、丙二醛（MDA，硫代巴比妥酸法測定）水平，試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供。（3）顱內壓。用閃光視覺誘發電位無創技術，由相應的程序計算出治療前、治療后患者顱內壓。（4）神經損傷因子。檢測治療前、治療后兩組血清神經元特異性烯醇化酶（NSE，采用放射免疫分析法及羅氏公司試劑盒）、S100鈣結合蛋白β（S100β，采用酶聯免疫吸附法及上海工碩生物技術有限公司的試劑盒）。

1.5 統計學方法采用SPSS24.0統計學軟件處理數據，以（±s）表示經Shapiro-Wilk正態性檢驗符合正態分布的計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用%表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組神經功能恢復情況對比低溫組神經功能恢復情況優于溶栓組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組神經功能恢復情況對比[例（%）]

2.2 兩組氧化應激指標對比治療前，兩組血清SOD、MDA水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者SOD水平升高，MDA水平下降，且相較于溶栓組，低溫組SOD水平更高，MDA水平更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組氧化應激指標對比（mmol/L，±s）

表2 兩組氧化應激指標對比（mmol/L，±s）

MDA治療前 治療后 t P溶栓組低溫組組別 n SOD治療前 治療后 t P 40 40 9.806 19.474 0.000 0.000 22.735 42.016 0.000 0.000 t P 70.25±10.21 70.29±10.25 0.018 0.986 92.56±10.14 115.12±10.34 9.852 0.000 10.40±0.75 10.43±0.79 0.174 0.862 7.31±0.42 5.10±0.14 31.571 0.000

2.3 兩組神經損傷因子水平對比治療前，兩組血清NSE、S100β水平對比，差異不顯著（P＞0.05）；治療后，兩組血清NSE、S100β水平均下降，且低溫組NSE、S100β水平低于溶栓組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組神經損傷因子水平對比（μg/L，±s）

表3 兩組神經損傷因子水平對比（μg/L，±s）

S100β治療前 治療后 t P溶栓組低溫組組別 n NSE治療前 治療后 t P 40 40 25.311 33.494 0.000 0.000 7.652 12.227 0.000 0.000 t P 43.50±4.32 43.53±4.35 0.031 0.975 22.08±3.16 16.50±2.67 8.531 0.000 1.39±0.43 1.37±0.42 0.210 0.834 0.80±0.23 0.52±0.13 6.703 0.000

2.4 兩組顱內壓對比治療前，兩組顱內壓對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組顱內壓均下降，且低溫組顱內壓低于溶栓組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組顱內壓對比（mm H2O，±s）

表4 兩組顱內壓對比（mm H2O，±s）

組別 n 治療前 治療后 t p溶栓組低溫組40 40 6.680 10.449 0.000 0.000 t P 236.52±60.25 238.64±60.31 0.157 0.875 165.42±30.02 130.40±25.60 5.614 0.000

3 討論

阿替普酶是纖維蛋白溶解劑，來源于血管內皮細胞的一種糖蛋白，其用于溶栓治療中的生物機制主要為：經激活病灶中纖溶酶原，發揮降解纖維蛋白的作用；對凝血機制影響小，不會引起纖溶亢進，給藥后不會增加機體出血風險，安全可靠；阻止血小板凝集，降低側支循環阻力，利于腦組織血流再灌注，促進微循環，降低腦損傷[8～9]。但值得注意的是，采用阿替普酶溶栓治療時，時間窗限制嚴格，對神經功能保護有限，患者治療后致殘風險仍較高，因此聯合其他有效的干預手段，對促進患者良性預后尤為必要。

本研究結果顯示，低溫組神經功能恢復情況優于溶栓組，低溫組顱內壓低于溶栓組，提示局部亞低溫療法聯合rt-PA溶栓，利于降低顱內壓，促進神經功能恢復。局部亞低溫作為物理干預手段被大量應用在神經內科疾病治療中，作用機制如下：（1）降低致炎因子水平，糾正機體炎癥狀態；（2）抑制再灌注損傷過程中釋放的氧自由基，阻斷氧自由基損害腦組織通路；（3）改善基質金屬蛋白酶水平，保護血腦屏障，降低水通道蛋白4，緩解腦組織水腫狀態，降低顱內壓；（4）減少谷氨酸受體等興奮性神經介質，抑制一氧化氮合成，加速神經細胞干生長，保護腦神經[10～12]。急性腦梗死引起體內氧自由基與致炎因子大量生成，誘發神經元炎癥反應與過氧化損傷。氧化應激反應是指抗氧化防御體系與活性氧族紊亂，損傷組織、機體中活性氧族。MDA是氧自由基攻擊體內脂肪產生的氧化產物，可以作為氧化損傷程度的標志；SOD是抗氧化酶之一；兩者水平直接反應機體氧化應激情況[13～14]。治療后，相較于溶栓組，低溫組SOD水平更高，MDA水平更低，提示局部亞低溫療法聯合rt-PA溶栓治療可減輕氧化應激損傷。NSE由神經內分泌細胞與神經元分泌，腦梗死發生后，血腦屏障通透性增加，NSE趁機入血；S100β蛋白是神經系統活性物質，當膠質細胞、神經元受損時，S100β蛋白釋放并透過血腦屏障進入血循環；上述兩個指標對腦損傷評估的敏感性較高[15～16]。治療后，低溫組NSE、S100β水平低于溶栓組，提示局部亞低溫療法配合rt-PA溶栓對減少神經損傷具有積極意義。但本研究并未對患者遠期療效進行跟蹤隨訪，且納入樣本數量有限，研究結論的可信度還需在未來擴大樣本量、延長患者治療后隨訪周期進行驗證。

綜上所述，局部亞低溫療法配合rt-PA溶栓治療急性腦梗死患者，利于減輕機體氧化應激反應，降低顱內壓，對促進神經功能恢復具有重要意義，可在急性腦梗死患者的臨床治療中開展應用。