鐵調素、白介素-6、腫瘤壞死因子-α在老年慢性病貧血病人中的臨床意義

慢性病貧血(anemia of chronic disease,ACD)是一組由慢性感染、炎癥、腫瘤和創傷等導致機體鐵代謝紊亂所致的貧血[1],在老年人中發病率很高,僅次于缺鐵性貧血(IDA),常見病因有惡性腫瘤、風濕免疫疾病、慢性感染等。ACD發病機制目前尚未完全明了,近年來,鐵調素(Hepcidin)、炎癥因子在ACD發病中的作用日益受到重視。本研究從ACD的常見病因出發,分類探討鐵調素、炎癥因子在其中的臨床意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料 120例ACD病人均為我院2014年7月至2017年6月期間住院的病人,男53例,女67例,年齡61～88歲,平均(71.3±8.9)歲。腫瘤相關貧血組45例,男22例,女23例,年齡62～83歲,平均(68.9±7.7)歲,包括肺癌、消化道腫瘤、淋巴瘤、白血病;風濕免疫疾病貧血組39例,男12例,女27例,年齡61～86歲,平均(71.8±8.4)歲,包括紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征;慢性感染貧血組36例,男19例,女17例,年齡62～88歲,平均(72.7±10.3)歲,包括慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、慢性肺炎。所有惡性腫瘤病例均經組織學或細胞學證實,風濕免疫系統疾病、慢性感染均符合相關診斷標準。同期選擇IDA病例15例,男6例,女9例,年齡60～81歲,平均(69.2±9.3)歲,均符合IDA 的診斷標準,且無ACD 基礎疾病史,未行輸血及補鐵治療。另選健康志愿者15例作為對照組,男8例,女7例,年齡60～80歲,平均(67.1±10.9)歲,血紅蛋白(Hb)均在正常范圍,且無ACD基礎疾病史。3組ACD病人性別、年齡差異無統計學意義,具有可比性。

1.2 ACD入組標準 根據男性Hb<120 g/L、女性Hb<110 g/L作為貧血診斷標準;存在風濕免疫疾病、惡性腫瘤及慢性感染等基礎疾病1～2個月以上;并排除IDA、腫瘤晚期的稀釋性貧血、腫瘤的骨髓轉移、藥物導致的骨髓抑制、慢性疾病本身造成的失血、溶血性貧血、嚴重肝腎功能不全、近期有輸血史及使用過促紅細胞生成素。

1.3 檢測方法 我院檢驗科統一檢測治療前首次血常規、肝腎功能;血清Hepcidin、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6檢測采用酶聯免疫吸附法(ELISA),嚴格按照試劑盒說明書操作,制定標準曲線,計算結果。

2 結果

2.1 不同組間Hepcidin、IL-6、TNF-α比較 3組ACD病人Hb水平差異無統計學意義;與對照組、IDA組比較,3種ACD組和慢性感染貧血組Hepcidin、IL-6、TNF-α水平明顯升高(P<0.01);3種ACD組間比較,各指標差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

2.2 ACD病人Hepcidin、IL-6、TNF-α水平與Hb的相關性分析 Pearson相關分析顯示,Hepcidin、IL-6、TNF-α均與Hb無相關性(P>0.05);Hepcidin與IL-6呈正相關(r=0.587,P<0.01),而與TNF-α無相關性(r=0.164,P>0.05)。

3 討論

ACD又稱炎癥性貧血,多由慢性感染、惡性腫瘤和風濕免疫性疾病引起。臨床特點為血清鐵、總鐵結合率下降,鐵蛋白水平正常或升高。其發病機制復雜,主要與紅細胞生存期縮短、炎癥細胞因子導致機體鐵穩態異常及骨髓對促細胞生成素反應性降低有關[2-3]。

表1 不同組間Hepcidin、IL-6、TNF-α比較

注:與對照組比較,*P<0.05;與IDA組比較,△P<0.05

Hepcidin是由肝臟合成、分泌的肽類激素,是食物鐵自腸道吸收和鐵從單核巨噬細胞釋放的主要調節因子,為ACD 發病機制中最重要的效應分子[4-5]。目前,多項研究表明,Hepcidin通過影響鐵代謝促進ACD的發生[6]。Hepcidin 分泌入血后可導致鐵輸出減少,血清鐵降低,對鐵代謝起到負向調節作用[7]。Hepcidin水平與炎性因子密切相關,是診斷貧血和判斷療效的有效指標,是鐵轉運的負性調節劑。惡性腫瘤、感染、自身免疫紊亂,可誘導機體產生IL-6、TNF-α等炎癥因子,導致機體鐵平衡失調,促進ACD發生、發展。肝細胞表面存在IL-6受體,IL-6與之結合并傳遞細胞內信號,誘導Hepcidin合成,導致鐵代謝紊亂,進而引起ACD[8]。TNF-α是調控、抑制紅細胞生成的特異性因子,通過抑制紅系祖細胞的增殖信號通路,減少紅細胞生成,從而引起貧血,并可以誘導IL-2、IL-6等細胞因子的表達,進而影響鐵的代謝[5,9]。本研究顯示,3種不同病因的ACD組血清Hepcidin、IL-6、TNF-α水平均高于對照組和IDA組,而組間比較中,各指標差異無統計學意義,提示Hepcidin、IL-6、TNF-α在ACD發病中起著重要作用,而ACD的病因對各致病因素無明顯影響。

近年研究表明,Hepcidin 表達有兩條調節途徑:骨基質蛋白(BMP)途徑和 JAK2/STAT3途徑[10]。血幼素(HJV)與 1 型BMP 受體結合,進而促進 SMAD1/5/8(轉化生長因子β家族成員配體)的磷酸化,這些被活化的 SMAD 與 SMAD4 結合成為復合體,并移動到細胞核刺激Hepcidin基因表達。在肝細胞膜上 IL-6 與 IL-6 受體結合后形成受體配體復合物,激活下游的 JAK2,STAT3蛋白被磷酸化,磷酸化的STAT3進入細胞核,激活Hepcidin mRNA轉錄。本研究顯示Hepcidin與IL-6呈正相關,與文獻報道一致[11]。

綜上,在老年人中,ACD病因對Hepcidin、IL-6、TNF-α無明顯影響,Hepcidin、IL-6在ACD的發生發展中起著重要作用,并必將成為治療ACD重要的靶分子,為防治ACD提供了新的方法和思路。