藥品上市許可持有人制度下委托生產的監管策略探討

摘 要 目的：本文就藥品上市許可持有人（MAH）制度下委托生產的監管策略進行探討。方法：對MAH制度下的委托生產進行風險識別，借鑒國外監管機制，探索MAH制度下委托生產的監管策略。結果：為MAH制度下委托生產尤其是跨省委托生產的監管策略提供建議。結論：建議建立可操作的監管機制，推進藥品上市制度改革，保證藥品質量安全。

關鍵詞 藥品上市許可持有人 委托生產 監管策略

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）13-0048-04

Discussion of regulatory strategy for contract manufacturing under marketing authorization holder system

ZHUANSUN Yan

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the regulatory strategy for contract manufacturing under marketing authorization holder （MAH） system. Methods： The risks of the contract manufacturing under MAH system was identified and the regulatory strategy for contract manufacturing was explored by referring to foreign relevant experiences. Results： The advice on regulatory strategy for contract manufacturing was provided， especially when the holder and the manufacturer are located in different provinces. Conclusion： The operational regulatory mechanisms for contract manufacturing should be established so as to further promote the reform of drug listing system and ensure the drug quality and safety.

KEY WORDS marketing authorization holder； contract manufacturing； regulatory strategy

2015年8月，國務院印發《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）[1]，提出開展藥品上市許可持有人（MAH）制度試點。2015年11月4日第十二屆全國人民代表大會通過《關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》，授權國務院在包括北京、上海在內的十個省、直轄市開展MAH制度試點，允許藥品研發機構和科研人員取得藥品批準文號，對藥品質量承擔相應責任。

MAH制度采用藥品上市許可與生產許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人（藥品上市許可證明文件的持有者，即研發機構或者科研人員、藥品生產企業）自行生產藥品，或者委托其他生產企業生產藥品。MAH制度擯棄了藥品注冊與生產許可的“捆綁”模式，被業界奉為具有里程碑意義的重大利好。MAH制度允許持有人在不具備生產條件的情況下，可以委托藥品生產企業進行試點品種的生產。極大地激發了研發機構及研發人員進行新藥創新的積極性，并且能夠對社會資源進行靈活有效的配置。

截至2018年4月底，上海市共申報MAH試點品種59個，申報時即明確采用委托生產模式的有48個品種，占81.4%；其中跨省委托的有18個品種，占委托生產總數的37.5%。可見，委托生產是上市許可持有人試點品種實現上市生產的主要方式。但是采用外包委托的方式進行生產必然會增加質量風險，這種藥品上市生產的新格局也給藥品監管帶來了新的挑戰。

1 MAH制度下委托生產的風險評估

1.1 與現行制度下委托生產的對比

我國現行制度下的藥品委托生產起步于1999年[2]，現行制度下的藥品委托生產是指藥品生產企業在因技術改造暫不具備生產條件和能力或產能不足不能保障市場供應的情況下，將其持有藥品批準文號的藥品委托其他藥品生產企業全部生產的行為[3]。因此其委托方和受托方均是持有與委托生產藥品相適應的藥品生產質量管理規范（GMP）認證證書的藥品生產企業。

MAH制度下委托生產的委托方主要包括符合試點方案要求的藥品研發機構（或藥品研究人員）、集團公司。相比藥品生產企業，藥品研發機構或研究人員缺乏產品生產上市經驗，對生產工藝的認識和理解限于研發規模，并且通常情況下藥品研發機構較少建立質量管理體系，藥品生產質量管理的理念薄弱。集團公司作為持有人則缺少針對試點品種的集團層面的質量管理體系建設。

現行制度下的委托生產工藝變更較多，根據2016年上海市委托生產檢查情況，約50%的企業存在受托方與委托方處方、工藝、批量等方面不同程度的變更[4]。而MAH制度下，受托生產企業是試點品種注冊審批內容的一部分，可以預期受托生產企業對工藝執行的一致性較高。這是MAH制度先進性的體現，同時也提示持有人監督受托生產企業按批準工藝生產的重要性。

1.2 MAH制度下委托生產的風險識別

1.2.1 持有人承擔責任能力不足的風險

主要存在以下風險：①研發機構類型的持有人對自身應承擔的藥品全生命周期責任的認識不足，對藥品管控的能力可能仍停留在研發階段。②研發機構類型的持有人缺少具有產品上市生產經驗的人員配備，對GMP的意識淡薄，無法建立完整的藥品質量管理體系；集團持有類型的持有人，從對下屬企業領導管理角色轉換成持有人的身份，也面臨質量管理體系設立不到位，與受托企業質量管理職責劃分不清晰的挑戰。③持有人對受托生產商的審計缺少GMP規范符合情況的評估。對受托生產商的選擇不當，會導致潛在的系統的產品質量風險隱患。④持有人對產品生產工藝的認識和理解限于研發規模，因此缺乏監督受托生產企業履行生產責任的能力，也缺乏自身履行產品上市放行責任的能力。

1.2.2 受托生產企業履行生產責任的風險

主要存在以下風險：①受托企業可能會存在對委托品種“另眼相看”的情況，忽視對委托產品的生產質量管控，不能很好履行對產品的生產責任和義務。②將產品從研發轉向商業化生產中，如何正確把控對關鍵工藝參數（CPP）、關鍵質量屬性（CQA）的識別和認識，是受托企業和持有人共同面臨的挑戰。③受托生產企業引入的委托生產品種與原有生產產品的共線風險評估不充分，缺少采取有效防控措施的動力或能力，造成產品質量潛在風險。

1.2.3 MAH制度下委托生產監管的風險

藥品監管部門主要存在以下風險：①持有人與受托生產企業為兩個不同的主體，并且往往分屬兩地，現行的屬地化監管的模式受到新格局的挑戰。②監管檢查力量不足，無法適應藥品審評審批制度改革的監管需求。③目前未建立國家層面的藥品監管信息系統，無法全面掌握持有人的基本信息、生產品種的注冊核查和GMP檢查等監管信息。

2 國外的監管經驗

我國目前推行的MAH制度與美國及歐洲國家現行的藥品上市許可路徑基本類似，因此這些國家的監管機制具有較高的借鑒價值。

2.1 持有人與受托生產企業簽訂質量協議

通過對歐洲、美國等國家和地區的相關制度進行研究后發現，上述國家均對持有人與受托藥品生產企業之間簽署質量協議發布了指南文件。如美國衛生部、食品藥品監督管理局（FDA）共同制定了行業指南《藥品委托生產質量協議》[5]；歐洲藥物管理局（EMA）發布了《外包服務合同框架草案》[6]及《外包服務的規范流程》[7]。

制定質量協議編寫指南，能夠對試點雙方簽署《質量協議》提供有效指導，有利于明確雙方各自應當承擔的產品質量安全責任和義務，保證委托生產的藥品符合藥品生產許可和注冊的有關要求，落實風險防控，保證上市藥品安全、有效、質量可控，保障患者的用藥安全。

2.2 EMA對藥品上市許可及上市后的監管

EMA沒有檢查員，藥品檢查員均來自成員國。EMA對在歐盟/歐共體的持有人藥品上市許可（Marketing Authorisation）有兩種方式：①通過藥品集中審批程序的藥品上市許可，在任何一個成員國中均有效，即該藥品可在任意一個成員國的市場上自由銷售；②成員國“審批+相互認可”程序，實現在互認成員國之間的上市。成員國藥監機構在進行第三國的生產商的檢查計劃時，會邀請其他共同負有產品監管責任的成員國參加。

建立了監管信息數據庫（Eudra GMDP Database），成員國藥監機構在該數據庫中輸入檢查信息[8]。EMA負責維護由成員國藥監機構實施的所有檢查的記錄，所有成員國都可以參考。

建立了內部協調機制，設立了GMDP（GMP/GDP）檢查工作組，主要負責GMP和藥品供應管理規范（GDP）的相關工作，包括：起草GMP/GDP相關指南、批準GMP/GDP相關程序、推動信息互換、協調統一。

3 MAH制度下委托生產監管策略的探討

3.1 督促藥品上市許可持有人與受托生產企業簽訂質量協議

藥品監管機構應對持有人和受托企業撰寫《質量協議》進行指導加以規范，并對其執行情況進行檢查。通常《質量協議》應至少包括以下內容：①藥品委托生產的范圍；②持有人和受托生產企業各自的責任和義務；③藥品委托生產服務的結果；④雙方的溝通方案，如出現影響產品的生產和質量問題后雙方保持暢通溝通的方案，針對變更控制、偏差、超標結果及藥監部門檢查的溝通方案；⑤與藥品生產放行相關的文件記錄的管理，⑥持有人對受托企業的監督與考核方法等[9]。

3.2 加強對持有人的監管，落實持有人法律責任

根據MAH制度要求，監管部門需對持有人進行監管。持有人所在地的省級藥品監管部門應制定相應的監管制度和檢查辦法。

持有人監管制度應對持有人的義務作出規定，至少應包括：①建立健全質量管理體系[10]；②建立組織機構，配備符合履職能力要求的質量管理人員；③與受托生產企業簽訂《質量協議》；④持有人定期上報信息，上報信息主要包括上述3個方面的情況，與上市產品相關的變更情況，以及上市后藥品監測與評價以及藥品召回的管理制度等信息。

對持有人應進行監督檢查，檢查的重點應包括：①持有人是否已建立適應相關產品的的質量管理體系；②持有人是否按照規定的要求制定了委托生產質量協議，以及質量協議的執行情況；③持有人是否具備了有資質的人員及管理團隊，以及對受托生產企業監督管理的情況；④持有人是否建立了足以應對各種事件的風險防范舉措等。

3.3 加強對受托生產企業的監管，落實相應法律責任

受托生產企業所在地的藥品監管部門負責對受托方的監管，保證其履行《藥品管理法》以及其他法律法規規定的有關藥品生產企業在藥品生產方面的義務，履行與持有人依法約定的相關義務，并承擔相應的法律責任。藥品監管部門應制定相應的監管制度和檢查辦法。

通過加強對受托生產企業的許可及監督檢查，確保受托方按照藥品生產質量規范要求及藥品許可注冊要求進行藥品的生產。

對受托企業的藥品生產許可證的檢查，應重點檢查企業是否具備與擬生產藥品相適應的藥品質量管理體系及相應人員配備，是否具備與產品相適應的生產廠房、設備設施及質量檢驗設施等。此外，針對MAH受托生產的藥品生產許可證檢查的重點還應包括：①生產線產能與擬定的上市批量的匹配情況；②如引入受托品種與原有品種為共線生產，應重點檢查企業對共線生產的可行性評估情況；③對受托品種工藝的理解和控制情況等。

對受托企業的監督檢查的重點至少應包括：①GMP規范的執行情況，如涉及共線生產需重點關注企業在生產過程中采取的防止污染及交叉污染的措施；②藥品注冊工藝的執行情況；③與持有人簽訂的《質量協議》的執行情況；④與持有人的溝通情況，對受托生產品種的變更控制、偏差、超標結果等是否按約定及時報告持有人。

3.4 落實兩地監管責任，建立聯合監管機制

跨地區委托生產的兩地藥品監管部門應做好監管銜接[11]，加強對持有人履行藥品質量責任的監督管理。持有人所在地省級藥品監督管理部門負責對持有人及批準上市藥品的監督管理，對不在本行政區域內的受托生產企業，應聯合受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門進行延伸監管。

對藥品上市許可持有人跨省委托建立聯合監管機制有以下建議：①兩地或區域省級藥品監管機構之間應建立聯合監管的工作機制，統一協調跨省監管及延伸檢查工作；②建立可操作的跨省委托監督管理規定和延伸監管檢查辦法，確定以品種為主線開展監管檢查的原則，落實屬地監管責任，保證監管無縫銜接；③建立延伸檢查的藥品檢查員數據庫，經資格認可的藥品GMP檢查員參加延伸監管檢查，統一檢查標準；④建立可兩地或區域共享的藥品檢查信息數據庫，為兩地藥品監管部門提供參考。

4 結語

MAH是制藥行業廣受歡迎的制度，其實施必然會在未來讓國內制藥行業普遍受益。MAH制度給制藥行業和藥品監管帶來了前所未有的機遇，同時也帶來了挑戰。落實持有人、受托生產企業的義務與法律責任，建立跨省委托生產的延伸監管方式與聯合監管機制，有利于MAH制度的順利推進，保證藥品質量安全，促進創新藥和高品質藥品的研發，提高我國制藥行業綜合實力和國際競爭力。

參考文獻

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[10] 國務院辦公廳. 國務院辦公廳關于印發藥品上市許可持有人制度試點方案的通知[EB/OL]. （2016-06-06）[2018-05-16]. http：//www.gov.cn/zhengce/content/2016-06/06/ content_5079954.htm.

[11] 國家食品藥品監督管理總局. 總局關于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關事項的通知[EB/OL].（2017-08-21）[2018-05-16]. http：//samr.cfda.gov.cn/WS01/ CL0844/176274.html.