圍絕經期婦女咽喉反流性疾病的治療探索

孫艷 陳凱 余祝英 葉遠航

梅州市人民醫院1耳鼻喉一科，2婦科（廣東梅州514031）

咽喉反流性疾病（laryngopharyngeal reflex dis?ease，LPRD）是耳鼻咽喉頭頸外科的常見疾病，指胃內容物反流到食管括約肌以上部位，引起一系列癥狀和體征的總稱。因其癥狀和體征缺乏特異性，國內外尚無統一的診斷和治療標準。抑酸治療是咽喉反流治療上最常用的內科治療策略。國際上抗反流的首選藥物為質子泵抑制劑（PPI），其他藥物包括H2受體阻滯劑、促胃動力藥、胃黏膜保護劑及抗抑郁藥等，其中PPI目前是臨床上治療咽喉反流性疾病的一線用藥［1］。圍絕經期是指女性卵巢功能從旺盛狀態逐漸衰退至完全消失的過渡時期，多發生于45～55歲，大多數婦女都可以出現輕重不一的癥狀。常見的臨床表現主要有月經周期的改變，血管舒縮癥狀如潮熱、出汗，精神神經癥狀等并發癥。目前主要的治療方法是激素補充療法，在卵巢功能開始衰退并出現相關癥狀即可開始使用。克齡蒙是雌、孕激素周期序貫制劑，為目前國際上推薦使用的復方制劑之一［2］。本文觀察了克齡蒙聯合質子泵抑制劑治療圍絕經期婦女反流性咽炎的臨床療效，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2018年2月因反流性咽炎就診于梅州市人民醫院的圍絕經期婦女90例作為研究對象。入選標準：（1）年齡45～55歲婦女，出現月經周期的改變，包括月經周期延長、周期不規則或者月經停止；間斷出現潮熱、出汗癥狀，伴或不伴精神神經癥狀如焦慮、緊張、抑郁等。（2）主訴咽干、咽痛、聲嘶、頻繁清嗓、咽喉部痰多、鼻涕倒流、咽喉部異物感、窒息感、吞咽困難等咽喉食管相關癥狀。（3）完善電子鼻咽喉鏡檢查見：聲帶充血和（或）水腫、喉室變淺或消失、喉部黏膜彌漫性充血和（或）水腫、假聲帶溝、杓間區黏膜增生、接觸性潰瘍或肉芽腫、喉后部炎、喉狹窄、喉內黏稠黏液附著、咽部淋巴濾泡增生。（4）反流癥狀指數評分量表（RSI）＞13分和（或）反流體征評分量表（RFS）＞7分［1］。排除標準：（1）懷孕期及哺乳期婦女。（2）糖尿病、肝功能異常及卟啉癥患者。（3）曾確診或懷疑的子宮內膜增生。（4）確診為反流性食管炎、上消化道潰瘍或腫瘤的患者。本研究經我院倫理委員會批準，患者均對用藥方案表示接受，簽字同意參與藥物療效觀察研究。使用隨機數表法將患者分為研究組和對照組。研究組45例，平均年齡（50.01±3.34）歲，平均體質指數（20.689± 1.626）kg/m2；對照組45例，平均年齡（50.00±3.33）歲，平均體質指數（21.001±1.537）kg/m2，兩組一般情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 入選前準備 予患者完善血、尿常規、肝腎功能、婦科B超、乳腺彩超、婦科體格檢查，均未見明顯異常；予患者完善電子鼻咽喉鏡檢查及電子胃鏡檢查，排除咽喉部及消化道腫瘤性病變。

1.2.2 治療方法 對照組（PPI組）：給予奧美拉唑腸溶片（生產企業：阿斯利康制藥有限公司，規格：20 mg× 7片/盒，批準文號：國藥準字J20080097）飯前30 min服用，20 mg/次，2次/d，持續4周。研究組（PPI+HRT組）：在對照組用藥基礎上，給予克齡蒙片［生產企業：Schering SA，規格：11片戊酸雌二醇（2 ms/片）和10片戊酸雌二醇（2 mg/片）＋醋酸環丙孕酮（1 ms/片），批準文號：國藥準字J20030112］口服，連用3周后停用1周，持續4周。

表1 反流癥狀指數評分量表（RSI）Tab.1 Reflux Symptom Index

1.2.3 評分方法 每位患者的反流癥狀指數評分量表（RSI）的結果由2名經培訓的高年資主治醫師各自通過交談、問診的方式進行獨立評估；反流體征評分量表（RFS）的結果由上述2名醫師及1名高年資主任醫師通過電子鼻咽喉鏡檢查后進行共同討論及評估。見表1、2。

1.2.4 血清胃蛋白酶原檢測 入選后囑所有患者停用質子泵抑制劑類藥物、胃黏膜保護劑及促胃動力藥物2周，清晨空腹抽取靜脈血10 mL，使用胃蛋白酶原1/胃蛋白酶原2定量測定試劑盒（流式熒光發光法）進行測定。產品標準編號：YZB/滬6595?40?2016。血清蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）參考值范圍70～200 μg/L；血清蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）參考值范圍0～20 μg/L。

1.3 統計學方法 本研究數據應用SPSS 23.0進行統計學分析，兩組研究對象組間差異及組內差異符合正態分布，組間差異使用獨立樣本t檢驗，組內差異使用配對樣本t檢驗。P＜0.05時認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 RSI和RFS治療前后結果比較 見表3。

2.2 血清胃蛋白酶治療前后結果比較 治療前對照組及研究組患者的RSI、RFS評分及PGⅠ、PGⅡ檢測結果比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者的RFS評分及PGⅠ、PGⅡ檢測結果比較，差異無統計學意義（P＞0.05），RSI評分比較差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者RSI、RFS評分及PGⅠ、PGⅡ檢測結果治療前后比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.3 治療過程中出現的不良反應 研究組患者出現睡眠質量下降1例，食欲較差有1例，不良反應發生率為4.4%；對照組出現便秘1例，不良反應發生率為2.2%，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.557，P=0.345）。其余患者均未訴不良反應的發生。

表2 反流體征評分量表Tab.2 Reflux finding score

表3 兩組患者RSI和RFS治療前后結果變化Tab.3 Comparion of RSI and RSI before and after treatment between the groups ±s

表3 兩組患者RSI和RFS治療前后結果變化Tab.3 Comparion of RSI and RSI before and after treatment between the groups ±s

組別對照組研究組t值P值例數45 45 RSI治療前21.800±5.298 22.600±4.960 0.952 0.344治療后18.044±5.693 14.689±4.762 3.199 0.007 t值8.878 37.602 P值0.000 0.000 RFS治療前13.933±4.245 13.289±3.708 0.767 0.445治療后12.444±4.031 10.733±3.816 1.469 0.145 t值12.251 21.076 P值0.000 0.000

表4 兩組患者血清胃蛋白酶治療前后檢測結果變化Tab.4 Comparion of the serum pepsinogen level before and after treatment between the groups ±s

表4 兩組患者血清胃蛋白酶治療前后檢測結果變化Tab.4 Comparion of the serum pepsinogen level before and after treatment between the groups ±s

組別對照組研究組t值P值例數45 45 PGⅠ（μg/L）治療前150.539±29.974 152.761±29.649 0.354 0.725治療后127.379±30.251 121.580±26.223 0.972 0.334 t值9.581 24.122 P值0.000 0.000 PGⅡ（μg/L）治療前13.933±4.245 13.289±3.708 0.738 0.463治療后12.444±4.031 10.733±3.816 0.203 0.839 t值17.927 16.005 P值0.000 0.000

3 討論

咽喉反流性疾病是耳鼻咽喉頭頸外科常見疾病之一，其癥狀和體征無特異性，國內外尚缺乏統一的診斷和治療標準。目前認為咽喉反流性疾病診斷的金標準是24 h喉咽部pH檢測，各類pH監測作為客觀診斷方法也已經應用于臨床。但因為其為有創檢查，國際診療流程中并未將其作為診斷必查項目［1］。RSI和RFS在國際范圍內廣泛應用于咽喉反流性疾病的篩查，其具有簡單、方便、經濟的特點［3?4］，尤其適用于經濟欠發達地區及基層醫院。若RSI＞13分和（或）RFS＞7分，可診斷為疑似咽喉反流性疾病。胃蛋白酶原是本研究中的另一項檢測指標，其主要由主細胞及黏液細胞分泌，分為PGⅠ和PGⅡ兩種亞型，在胃酸的作用下被激活成胃蛋白酶，是胃液的重要組成部分。其主要作用于蛋白質和多肽分子中含酪氨酸和苯丙氨酸的肽鍵上，可以反映胃體黏膜泌酸功能［5］。同時，國外有多中心研究表明，血清胃蛋白酶原的水平可以反映患者過去是否感染過幽門螺旋桿菌，同時也可以作為是否需要進一步行上消化道內窺鏡檢查的指標之一［6］。2015年咽喉反流性疾病診斷和治療專家共識中，參考中國胃食管反流病專家共識意見、國際上咽喉反流性疾病的診斷和治療流程中PPI試驗時間以及中國國情、患者的依從性，建議進行PPI試驗性治療時間為8周。臨床上主要使用PPI為一線用藥，推薦方法為標準劑量PPI，每天2次，飯前30～60 min使用。目前，國際國內對于咽喉反流性疾病治療后療效的評估主要依靠患者癥狀的嚴重程度［1］。

婦女圍絕經期包括絕經過渡期和絕經后期，多發生于45～55歲。因其體內雌性激素的異常，常出現如潮熱、出汗癥狀，伴或不伴精神神經癥狀如焦慮、緊張、抑郁等。20世紀90年代，圍絕經期婦女因其頻發的植物神經癥狀，抑郁、焦慮等問題已經得到了重視，隨著經濟文化水平的發展，對于圍絕經期婦女焦慮、抑郁的研究和治療越發引起醫療界的關注［7-8］。有研究表明，口服補充雌激素，對比經皮吸收雌激素及安慰劑在改善情緒方面有較好的效果。該機制可能為雌激素通過血小板及神經元改變5?羥色胺在腦組織中的含量，影響情緒的狀態［9］。近年來也有研究表明，激素補充療法可以明顯改善圍絕經期婦女生活質量，降低抑郁情緒［10］。克齡蒙是廣泛應用于臨床的圍絕經期激素補充治療的復方制劑，由11片戊酸雌二醇（2 ms/片）和10片戊酸雌二醇（2 mg/片）＋醋酸環丙孕酮（1 ms/片）組成。

本研究結果顯示，針對具有圍絕經期癥狀且診斷為咽喉反流性疾病的適齡婦女，使用克齡蒙結合質子泵抑制劑治療可以較好地降低RSI評分，其咽喉反流癥狀明顯改善，與單純使用PPI相比，差異具有統計學意義。但從4周后電子鼻咽喉鏡檢查結果及血清胃蛋白酶水平來看，HRT+PPI治療組與PPI治療組的RFS評分結果差異無統計學意義，這說明咽喉反流性疾病癥狀的改善可能早于其體征的改善。同時，兩組患者在治療后的血清胃蛋白酶原水平比較，差異無統計學意義，這在一定程度上反映激素補充療法不影響PPI的療效。有研究表明，RSI評分及RFS評分之間不存在相關性，同時國外也有研究指出，RSI及RFS評分在規范的PPI治療早期下降不明顯，在治療第2個月結束時上述評分開始顯著下降［12］。而本研究的兩組患者RSI、RFS評分及血清胃蛋白酶原（PGⅠ、PGⅡ）水平在治療4周后即出現了顯著改變，這提示處于圍絕經期的婦女咽喉反流性疾病的發病機制與普通人群可能存在一定的區別。有研究表明，緊張、焦慮、敏感的情緒可能導致RSI評分增高，建議在臨床工作中對LPR患者進行焦慮狀態的評定［13］。而圍絕經期女性因其體內激素水平的改變，即使軀體上沒有器質性病變，也可能出現諸多類似咽喉反流等咽喉部不適的癥狀。咽喉反流性疾病的治療是一個漫長的過程，除了藥物治療，其生活作息、飲食習慣、情緒狀態都可能影響整個治療的結果。本研究旨在通過激素補充治療，消除因激素水平改變導致的各種植物神經癥狀，從而進一步改善咽喉反流情況。有研究表明，使用抗抑郁藥物可以顯著提高圍絕經期婦女腦源性神經營養因子的水平，從而改善圍絕經期婦女的抑郁焦慮癥狀［14］。這提示我們在未來的治療方案中，可以進一步研究圍絕經期婦女的精神狀態，針對合并抑郁狀態的患者考慮加用抗抑郁藥物。咽喉反流癥狀的顯著改善，這使聯合治療組患者在后續治療中的依從性也較對照組高，對于咽喉反流性疾病治療本身也大有裨益。在未來的研究中，可以考慮進一步對患者進行卵泡刺激素及雌二醇的檢測，對上述激素與RSI、RFS、血清胃蛋白酶原水平的相關性進行研究，以期可以通過進一步調節體內雌激素含量來更好地降低RSI評分；同時將增加更加客觀的監測指標如24 h喉咽部pH檢測，延長觀測時間，以期對圍絕經期婦女制定更加有效的咽喉反流性疾病診治方案。