讓大腦透明的科學家

劉文昌

改進大腦成像技術

阿蘭·賈薩諾夫是腦神經科學領域新一代領軍人物。他對大腦的研究始于2004年，在哈佛大學拿到分子生物物理學的博士學位之后，出于對神經科學強烈的興趣，賈薩諾夫來到麻省理工學院的麥戈文腦科學研究所任教，他試圖揭開大腦的神秘面紗，理解大腦如何在微觀的分子層面上行使其復雜的功能。

幾個月之后，賈薩諾夫發現這非常困難，因為他缺少足夠精確的研究工具。比如，在神經科學領域，科學家廣泛使用功能性磁共振成像來觀測大腦的活動情況。這種技術是通過測量腦部各區域血液流動的變化來反映大腦執行特定任務時哪一部分會處于活躍狀態，這就好比是通過測量計算機各部件的熱量來分析計算機的工作情況。但是，血液流動的變化通常發生在神經細胞活動的數秒鐘之后，無法及時反映大腦活動的真實情況。而且，微小的血管限制了空間分辨率，成像可以分辨的最小體積中足以包含上千個神經元，這對分工高度細化的腦部組織而言實在是太粗糙了。所以，出于對已有研究工具的不滿足，賈薩諾夫進一步將研究方向定位為“分子影像學”，專門研究如何對大腦進行更加精確的成像。

在麻省理工學院努力了幾年后，賈薩諾夫確實發明了一些研究大腦的好方法。他敏銳地意識到，相比起血液的流動，鈣離子的活動其實是反應大腦神經活動更加直接的表征，因為神經遞質（在神經元間傳遞信息的化學物質）的釋放和神經沖動的傳導都需要鈣離子的參與，而且，只要神經元興奮，就會有鈣離子進入神經元。如果能夠測量大腦鈣離子的活動情況，就可以更加直接地繪出大腦活動的圖像。

于是，賈薩諾夫將一種對鈣離子敏感的造影劑與超順磁性氧化鐵分子結合，發明了一種新型的納米鈣顆粒造影劑。實驗時，賈薩諾夫和學生們將這種造影劑輸入動物的大腦，然后再用功能性磁共振設備來對腦部成像，結果顯示，當使用具備超級順磁性的鈣納米顆粒時，功能性磁共振設備的信號顯著增強，信噪比也更好。而且，基于此種造影劑而做出的腦部成像可以反映大腦局部瞬時的鈣離子的變化，也就由此研究了特定活動下腦部組織的興奮情況。

讓基因成為跟蹤工具

賈薩諾夫認為，分子影像學的目標是，在分子水平上提供生物體完整的生物學信息。于是，他又嘗試在更小的尺度上使用功能性磁共振成像，將動物大腦內的基因活動變得可視化。賈薩諾夫和學生們采用的辦法是設計新型的“報告基因”，這個“報告基因”只會隨著動物大腦內特定的“目標基因”的活躍而活躍，也就是說它能“報告”動物大腦內某種基因的活躍狀態。如果能夠使用造影劑，將“報告基因”的活躍程度可視化，那么科學家就可以監測動物大腦內“目標基因”的活動了。

賈薩諾夫使用了一種叫做“錳卟啉”的造影劑和一種可以編碼“分泌型堿性磷酸酶”的基因（簡稱為“SEAP基因”）來做實驗。“錳卟啉”本身可溶于水，容易被排出體外，難以被功能性磁共振設備所檢測。然而，當“分泌型堿性磷酸酶”遇到“錳卟啉”時，兩者會發生反應，使“錳卟啉”造影劑變得難溶，并開始在腦組織中積累，使其可以被檢測到。

賈薩諾夫和學生們通過將攜帶“SEAP基因”的病毒注入動物的腦細胞內，想辦法將“SEAP基因”并入動物自身細胞的基因組。然后，動物的腦細胞開始生產“分泌型堿性磷酸酶”，這種酶被腦細胞分泌出來并錨定在腦細胞的表面。接下來，賈薩諾夫為動物大腦注入“錳卟啉”造影劑，造影劑擴散至大腦，但是大部分被排出體外，僅在生產了“分泌型堿性磷酸酶”的細胞表面有定量的積累，這時，使用功能性磁共振成像就可以查明“SEAP基因”在大腦哪個部分是活躍的。

目前，賈薩諾夫還只能做到讓功能性磁共振成像檢測出“SEAP基因”是否被成功植入動物大腦。在未來，他計劃計劃將“SEAP基因”與影響大腦學習和記憶的“目標基因”聯系起來，使其能夠做到只有在“目標基因”開啟時才處于活躍狀態，這還需要賈薩諾夫和學生們對“報告基因”作進一步的設計。