放療同步替吉奧+順鉑治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床研究

袁岳宏 林連興

局部晚期非小細胞肺癌肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer, LA-非小細胞肺癌), 不管是美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南［1］, 還是中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發性肺癌診療指南［2］均推薦同步放化療作為一線治療方案。常用的同步化療方案有順鉑聯合足葉乙甙、順鉑聯合紫杉醇及順鉑聯合多西他賽等, 但這些方案具有較嚴重的毒副反應［2］。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑, 有較高的抗癌活性, 且毒副反應較少［3］。在日本, 替吉奧于2004年被批準用來治療非小細胞肺癌。我國SC-103試驗結果顯示,替吉奧聯合順鉑(SP組)一線治療晚期非小細胞肺癌的PFS和OS非劣效于多西他賽聯合順鉑(DP組)。SP組Ⅲ~Ⅳ度中性粒細胞減少性發熱及中性粒細胞減少的發生率明顯低于DP組［4］。SP方案在晚期非小細胞肺癌表現出非劣于標準方案的療效和良好的安全性, 本文選取24例局部晚期非小細胞肺癌患者進行了一項前瞻性隨機對照單中心的臨床研究,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2015年3月~2017年4月收治的24例局部晚期非小細胞肺癌患者, 納入標準：①病理確診為非小細胞肺癌的初治患者；②年齡18~70歲；③TNM分期ⅢA~ⅢB期(UICC第7版)；④功能狀態評分(KPS)評分≥70分；⑤治療前血常規、肝腎功能正常, 心電圖檢查基本正常；⑥自愿入組, 簽署知情同意書, 依從性好, 配合隨訪。排除標準：①復治的患者；②30 d內使用過其他抗腫瘤藥物或同時參加其他臨床研究；③已知對本試驗用藥過敏；④依從性差, 或患有精神疾病, 不能自控。將所有患者隨機分為A組和B組, 各12例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較［ ±s, n(%)］

表1 兩組患者一般資料比較［ ±s, n(%)］

注：兩組比較, P＞0.05

A組(n=12) B組(n=12)年齡(歲) 59.42±7.26 57.33±6.53性別 男 12(100.0) 11(91.7)病理類型 鱗癌 10(83.3) 10(83.3)腺癌 2(16.7) 2(16.7)KPS評分 70分 3(25.0) 2(16.7)80分 8(66.7) 8(66.7)90分 1(8.3) 2(16.7)TNM分期 ⅢA期 5(41.7) 5(41.7)ⅢB期 7(58.3) 7(58.3)項目

1. 2 治療方法 兩組均采用三維適形放療, 腫瘤區(GTV)包括腫瘤原發灶及轉移淋巴結。CTV包括GTV及外放8 mm區域。計劃靶區(PTV)在CTV基礎上左右前后方向外放5~8 mm、頭腳方向外放10~15 mm, 劑量60~66 Gy(2 Gy/次, 5次/周)；正常組織限制劑量：肺V20≤35%, 心臟V60≤30%、V40≤80%, 食管V50≤50%, 脊髓≤45 Gy。A組采用放療同步替吉奧+順鉑治療, 化療方案為放療第1天開始口服替吉奧, 體表面積(BSA)≤1.25 m2者40 mg/次,1.25 m2＞BSA≤1.50 m2者50 mg/次, BSA＞1.50 m2者60 mg/次,2次/d, 連服14 d；順鉑20 mg/(m2· d)第1~3天給藥, 3周為1個療程, 共治療2個療程。B組采用放療同步多西他賽+順鉑治療, 多西他賽75 mg/ m2第1天給藥, 順鉑20 mg/(m2·d)第1~3天給藥, 3周為1個療程, 共治療2個療程。

1. 3 觀察指標及療效判定標準 比較兩組近期療效及生存情況(PFS、OS)。近期療效判定標準參考文獻［3］分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。總緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。觀察兩組毒副反應(白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、粒細胞減少性發熱、惡心、嘔吐、疲乏、放射性食管炎、神經毒性及脫發)情況, 按照世界衛生組織(WHO)分級標準, 分為0~Ⅳ度。隨訪：放化療期間每周復查血常規, 放化療后每3個月復查血常規、腫瘤標志物、肝腎功能及胸腹部CT、骨掃描, 必要時行頭部MR、正電子發射斷層計算機掃描技術(PET-CT)等檢查。末次隨訪時間為2017年10月25日。

1. 4 統計學方法 采用順鉑SS22.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差( x-±s)表示, 采用t檢驗；中位數以M(P25、P75)表示, 采用非參數檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組近期療效比較 A組CR 1例、PR 8例、SD 1例、PD 2例, 近期ORR為75.0%, 近期DCR為83.3%；B組CR 1例, PR 11例, SD 0例, 近期PD 0例, 近期ORR和DCR均為100.00%；兩組近期ORR和DCR比較差異均無統計學意義 (P＞0.05)。

2. 2 兩組生存情況比較 中位隨訪時間14.2個月。A組和B組的中位PFS分別為8.1個月［95%CI(6.086, 10.114)個月］和11.6個月［95%CI(6.573, 16.627)個月］, 比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見圖1。A組和B組的中位OS分別為17.9個月［95%CI(10.868, 24.932)個月］和22.7個月［95%CI(7.882,37.518)個月］, 比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見圖2。

圖1 兩組患者PFS的Log-rank生存分析

圖2 兩組患者OS的Log-rank生存分析

2. 3 兩組患者Ⅲ~Ⅳ度毒副反應情況比較 A組Ⅲ~Ⅳ度脫發發生率低于B組, 差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組白細胞減少、中性粒細胞 減少、血小板減少、粒細胞減少性發熱、惡心、嘔吐、疲乏、放射性食管炎、神經毒性發生率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者Ⅲ~Ⅳ度毒副反應情況比較［n(%)］

3 討論

基于多項Ⅲ期臨床研究及一項Meta分析［5,6］的結果,同步放化療被推薦為局部晚期非小細胞肺癌首選的治療方式, 但最佳化療方案尚未確定, 常用的含鉑雙藥同步化療方案有較高的毒副反應。國內外有不少的研究［7-10］顯示替吉奧聯合順鉑治療非小細胞肺癌療效不劣于標準含鉑雙藥方案, 且有較高的安全性。中國晚期原發性肺癌診治專家共識(2016年版)也推薦順鉑方案用于晚期非小細胞肺癌的一線化療［11］。

本研究對比三維適形放療同步順鉑方案及DP方案治療非小細胞肺癌, 結果顯示, A組近期ORR為75.0%, 近期DCR為83.3%, B組近期ORR和DCR均為100.00%；兩組近期ORR和DCR比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。A組和B組的中位PFS分別為8.1個月和11.6個月, 比較差異有統計學意義(P＜0.05)；A組和B中位OS分別為17.9個月和22.7個月, 比較差異無統計學意義(P＞0.05)。A組Ⅲ~Ⅳ度脫發發生率低于B組, 差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、粒細胞減少性發熱、惡心、嘔吐、疲乏、放射性食管炎、神經毒性發生率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。 國內有學者比較三維適形放療同步替吉奧聯合奈達鉑化療方案與吉西他濱聯合奈達鉑化療方案治療Ⅲ期非小細胞肺癌［12］, 結果與本研究有所不同, 其研究顯示兩組療效相當, 而替吉奧聯合奈達鉑組毒副反應低于吉西他濱聯合奈達鉑組。

美國退伍軍人醫院的研究和CAMS研究均表明在肺癌的同步放化療中, 相對于紫杉醇類聯合鉑類, EP方案療效更好,毒副反應更少, 且價格經濟。有研究中［13］, 放療聯合EP方案的ORR為73.7%, 與本研究A組相當, 而中位PFS 14個月,中位OS 23.3個月, 均長于本研究A組。

本研究入組病例數較少, 隨訪時間較短, 且為單中心分析, 可能存在一些偏倚, 從而降低了結果的可信度。但本研究較低的毒副反應可能適用于體質較弱的患者。可考慮進一步開展更大規模的研究, 進一步驗證本研究的結果。