不同二線化療方案治療敏感復發小細胞肺癌的安全性和有效性研究

毛愛芹，李保奇，蘇愛江，梁平，魏廣占，王紅哲

北京市朝陽區三環腫瘤醫院內科，北京100021

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌常見的病理類型，約占所有原發性支氣管肺癌的15%[1]，具有侵襲性強和早期即發生血液或淋巴結轉移等特點，因此確診時大部分患者已失去手術機會。根據美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，只有TNM分期為Ⅰ期（T1～2N0M0）的患者適合接受手術治療，而這部分患者僅有不足5%[2]。SCLC對化療高度敏感，對于不能手術的患者，初次化療的有效率可高達70%～90%[3]，然而約80%的局限期患者和幾乎所有的廣泛期患者可在1年內復發，復發后的中位生存期僅4～5個月[4]。對于復發且體力評分和器官功能良好的患者，仍有機會接受二線治療，但治療有效率明顯下降，并且缺乏標準的二線治療方案，僅拓撲替康被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于敏感復發SCLC的二線化療，而目前伊立替康（irinotecan，CPT-11）、紫杉醇（paclitaxel，PTX）、多西他賽（docetaxel，DXL）和氨柔比星（amrubicin，AMR）等藥物在SCLC二線治療的臨床研究中也顯示出良好的治療效果和可耐受性[5]。因此本研究通過分析不同二線治療方案的近期療效和遠期生存差異等，探討紫杉醇脂質體（liposome encapsulated paclitaxel，LEP）聯合順鉑與伊立替康聯合順鉑（cisplatin，DDP）二線治療SCLC的安全性和有效性，以期為臨床治療敏感復發SCLC提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

經醫院倫理委員會同意，選擇2010年12月至2016年12月在北京市朝陽區三環腫瘤醫院接受治療的58例敏感復發SCLC患者，年齡25～70歲。納入標準：①年齡≥18歲；②經細胞學或組織病理學檢查確診為SCLC；③有可評估的病灶；④接受標準一線化療后3～6個月內復發；⑤美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀況（performance status，PS）評分0～2分；⑥血常規、肝腎功、心電圖、心臟彩超等檢查無明顯異常；⑦已簽署知情同意書。排除標準：①廣泛期SCLC；②曾接受過二線化療藥物治療；③合并其他原發性腫瘤；④同時使用其他抗腫瘤藥物者；⑤認知障礙無法配合治療者；⑥妊娠或哺乳期婦女。采用隨機數字表法隨機分為兩組，每組29例。其中一組接受紫杉醇脂質體聯合順鉑（LP組）治療，另一組接受伊立替康聯合順鉑（IP組）治療，兩組患者年齡、性別、最大腫瘤直徑、PS評分等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者的基線資料

1.2 治療方案

LP組患者采用紫杉醇脂質體175 mg/m2，第1天，使用前按規定進行預處理；順鉑25 mg/m2，第1～3天，靜脈滴注；21天為1個周期，不超過6個周期。IP組采用伊立替康60 mg/m2，第1、8天；順鉑25 mg/m2，第1～3天，靜脈滴注；21天為1個周期，不超過6個周期。

化療期間常規止吐、護胃處理，對白細胞下降者給予粒細胞集落刺激因子治療，治療期間出現疾病進展或無法耐受的不良反應則終止化療。每例患者至少接受2個周期治療，治療前及每2個周期治療后進行全面復查和評價。

1.3 評價標準

1.3.1 近期療效評估依據實體瘤療效評定標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版[6]，于治療前及每2個治療周期結束后對患者進行影像學檢查，并評估治療效果。完全緩解（complete response，CR）：所有可見靶病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤靶病灶的最大橫徑與最大垂直徑的乘積縮小50%以上；疾病穩定（stable disease，SD）：腫瘤病灶既沒有縮小到PR也沒有增大到疾病進展（progression disease，PD）；PD：腫瘤靶病灶最長直徑之和增加至少20%或出現1個或多個新病灶。其中CR和PR至少持續4周。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.3.2 遠期療效評估治療結束后，每2個月進行1次隨訪，隨訪截至2017年5月30日本研究結束。記錄患者總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression free survival，PFS）。OS為患者自治療開始至患者死亡或末次隨訪的時間，PFS為患者自治療開始至疾病進展或其他原因死亡的時間。

1.3.3 安全性評價每個治療周期記錄不良反應的發生情況，不良反應按照常見不良反應事件評價標準4.0版本[7]進行評價。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行處理，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存時間的比較采用Log-rank檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效比較

IP組的ORR和DCR分別為37.9%（11/29）和65.5%（19/29），與LP組的27.6%（8/29）和55.2%（16/29）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者近期療效[ n（%）]

2.2 遠期療效比較

截至2017年5月30日，LP組患者的隨訪時間為2～10個月，中位隨訪時間為6個月；IP組患者的隨訪時間為1～11個月，中位隨訪時間為6.5個月。LP組和IP組患者的中位OS分別為7.4個月（95%CI：6.2～8.5個月）和8.6個月（95%CI：7.1～10.0個月），兩組比較差異無統計學意義（Log-rank=1.163，P=0.281），詳見圖1。LP組和IP組患者的中位PFS分別為 3.4個月（95%CI：2.4～4.4個月）和 4.9個月（95%CI：4.0～5.9個月），兩組比較差異有統計學意義（Log-rank=4.110，P=0.043），詳見圖2。

圖1 兩組患者的總生存曲線

圖2 兩組患者的無進展生存曲線

2.3 不良反應比較

化療期間，LP組患者中性粒細胞減少的發生率為72.4%，高于IP組的44.8%，此外，LP組患者血小板減少的發生率為62.1%，高于IP組的27.6%，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者疲勞、全身乏力、惡心嘔吐、腹瀉非血液學不良反應及貧血的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較

3 討論

全球每年新增肺癌患者約140萬，其中SCLC約占15%，且大部分與吸煙有關[8]。近30年來SCLC的發病率有下降趨勢，如美國SCLC的發病率從19.5%降至15.7%，而中國的發病率亦有所降低，也許與控煙措施和控煙意識的加強有關[9]。然而SCLC發病隱匿，進展快，自發病初期即有擴散傾向，因此預后較差。有研究報道，未經治療的SCLC患者中位生存期僅為2～4個月[10]，而采取綜合治療的局限期患者中位生存期可達15～20個月，廣泛期患者的中位生存期為8～13個月[11]。

絕大多數SCLC患者在接受初次化療后均會復發，臨床上將復發SCLC分為三類：一線化療過程中發生疾病進展的為難治性復發，一線化療結束3個月內疾病進展的為耐藥復發，一線化療結束3個月后疾病進展的為敏感復發[12]。對于難治性復發的SCLC患者，目前尚無標準治療方案，NCCN指南通常推薦患者參加臨床試驗；對于敏感復發的患者推薦拓撲替康、紫杉醇、伊立替康、吉西他濱等單藥或聯合化療，但除拓撲替康外，其他方案幾乎沒有國際多中心隨機臨床研究的數據。而臨床發現拓撲替康的治療效果亦非常有限，因此需要探尋更為有效的二線治療藥物。

紫杉醇具有廣泛的抗腫瘤作用，主要作用于細胞微管系統，抑制有絲分裂過程并促使腫瘤細胞凋亡[13]。由于紫杉醇不溶于水，使用時常采用聚氧乙烯蓖麻油等輔料助溶，而該物質在體內降解時可釋放組胺從而導致嚴重的過敏反應，使得紫杉醇在臨床應用時需給予地塞米松及H2受體拮抗藥預處理以減輕患者的過敏反應[14]。脂質體是一種新型藥物載體，具有改善藥物溶解性，延長藥物半衰期和增強藥物靶向性等特點，紫杉醇脂質體是將難溶于水的紫杉醇包封在磷脂雙分子層中，解決了紫杉醇不溶于水的難題，極大程度減輕了人體的不良反應和過敏反應[15]。

伊立替康為半合成水溶性喜樹堿衍生物，是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，主要作用于腫瘤細胞周期的S期，可引起DNA雙鏈斷裂，從而發揮抗腫瘤作用，目前普遍用于SCLC的二線治療[16]。2002年日本報道了一項Ⅲ期臨床試驗（JCOG9511），證實伊立替康聯合順鉑一線治療廣泛期SCLC的療效優于依托泊苷聯合順鉑（EP）的標準治療方案，可明顯提高疾病緩解率，延長腫瘤患者的PFS和OS，隨后伊立替康便引起了人們的廣泛關注。

本研究選擇了接受治療的58例復發敏感SCLC患者，分別采用LP和IP方案進行治療，并對這兩種方案的臨床療效和安全性進行比較，通過對ORR、DCR、PFS、OS和不良反應的觀察，發現兩種方案對復發敏感SCLC的療效相當。LP組和IP組的ORR分別為27.6%和37.9%，DCR分別為55.2%和65.5%，可見IP方案的反應率優于LP方案，然而ORR和DCR在兩組之間比較，差異均無統計學意義。治療后LP組和IP組患者的中位OS分別為7.4個月和8.6個月，差異無統計學意義（P=0.281），然而IP組患者的中位PFS為4.9個月，高于LP組的3.4個月（P=0.043）。

治療過程中發生的血液學不良反應主要為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血，其中LP組和IP組中性粒細胞減少的發生率分別為72.4%和44.8%（P=0.033），同時LP組血小板減少的發生率也高于IP組，分別為62.1%和27.6%（P=0.017）。非血液學不良反應主要為疲勞、全身乏力、惡心嘔吐和腹瀉，兩組非血液學不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組均無患者失訪及治療相關的死亡事件發生，說明患者對LP方案和IP方案均有良好的耐受性。

IP方案二線治療SCLC的臨床療效與LP方案相當，但不良反應發生率更低，并且在改善患者無進展生存時間方面有一定優勢，為復發敏感SCLC的二線化療提供了臨床依據。但本研究病例數較少且隨訪時間較短，因此兩種方案在總生存期方面的優劣有待于進一步研究，同時需要多中心、前瞻性的臨床研究來驗證SCLC的最佳二線化療方案。