雌激素在不明原因薄型子宮內(nèi)膜治療中的應(yīng)用

劉艷紅，王霞，王愛(ài)華，李燕，牛英會(huì)

(河北省邯鄲市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)科，邯鄲 056001)

薄型子宮內(nèi)膜的內(nèi)膜厚度閾值目前尚沒(méi)有達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，一般指內(nèi)膜厚度小于能夠妊娠的閾厚度[1]。現(xiàn)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在排卵日或HCG日，B超下子宮內(nèi)膜厚度<7 mm即認(rèn)為是薄型子宮內(nèi)膜，其病因及發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜。有文獻(xiàn)報(bào)道，胚胎種植失敗中60%是由于子宮內(nèi)膜過(guò)薄造成的[2]，改善子宮內(nèi)膜的厚度、類(lèi)型及血流情況等是提高妊娠率的關(guān)鍵。本研究選取薄型子宮內(nèi)膜患者96例，采用低劑量阿司匹林聯(lián)合雌激素治療，觀(guān)察治療前、后子宮內(nèi)膜的厚度、類(lèi)型、血流情況、血清雌二醇(E2)水平及妊娠率的變化。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

收集2014年1月至2016年6月在我院生殖中心就診的不明原因薄型子宮內(nèi)膜患者96例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)基礎(chǔ)性激素水平正常；(2)無(wú)子宮畸形，至少1側(cè)輸卵管通暢，男方精液檢查基本正常；(3)近3個(gè)月未服用任何激素類(lèi)藥物；(4)連續(xù)3個(gè)周期采用陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡，自然周期有成熟卵泡發(fā)育，但是在排卵日(或HCG日)測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度<7.0 mm，并正常性生活3個(gè)周期未孕；(5)排除合并其他內(nèi)分泌疾病者；(6)排除因子宮縱膈、子宮內(nèi)膜損傷、宮腔黏連等因素造成的子宮內(nèi)膜薄。

按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為3組，給予不同的雌激素制劑和給藥方式：補(bǔ)佳樂(lè)口服組、芬嗎通口服組和芬嗎通陰道用藥組，每組各32例。此3種用藥方案均為臨床常用治療方案，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者用藥前知情同意并簽署知情同意書(shū)。

二、研究方法

所納入96例患者均在月經(jīng)第3天口服阿司匹林腸溶片(拜爾，德國(guó))100 mg/d，口服至妊娠停藥。補(bǔ)佳樂(lè)口服組于月經(jīng)來(lái)潮第7天加服補(bǔ)佳樂(lè)(先靈，法國(guó))1 mg/d，排卵后加服地屈孕酮(雅培，荷蘭)10 mg/次，2次/d，至排卵后2周停藥。芬嗎通口服組于月經(jīng)來(lái)潮第7天加服芬嗎通白片(每片含E21 mg，雅培，荷蘭)1片/d，排卵后改為芬嗎通灰片(每片含E21 mg和地屈孕酮10 mg，雅培，荷蘭)1片/d，至排卵后2周停藥。芬嗎通陰道用藥組于月經(jīng)干凈后2 d睡前加用芬嗎通白片(陰道用藥)1片/d，排卵后改為芬嗎通灰片(陰道用藥)1片/d，并加服地屈孕酮10 mg/次，2次/d，至排卵后2周停藥。所有患者均監(jiān)測(cè)排卵及子宮內(nèi)膜的厚度、類(lèi)型、血流情況及E2水平共3個(gè)周期，指導(dǎo)性生活，并隨訪(fǎng)妊娠率。

三、觀(guān)察指標(biāo)

記錄所有患者治療前3個(gè)周期和治療后3個(gè)周期的子宮內(nèi)膜厚度、類(lèi)型及血流情況，分別取平均值；檢測(cè)治療前、后患者排卵日或HCG日血清E2水平；計(jì)算所有患者治療3個(gè)周期內(nèi)的妊娠率(包括生化妊娠和臨床妊娠：以血HCG>25 U/L但超聲宮內(nèi)外均未見(jiàn)孕囊者，即生化妊娠；超聲下可見(jiàn)胎心搏動(dòng)者為臨床妊娠)。

子宮內(nèi)膜厚度[3]：陰道B超矢狀面測(cè)量，子宮剖面垂直于中線(xiàn)反射波的前、后肌層與內(nèi)膜交界面的距離；子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)分型[4]：根據(jù)B超回聲分為A、B、C三型；子宮內(nèi)膜血流情況[5]：分為無(wú)血流信號(hào)、僅在內(nèi)膜下檢測(cè)到血流信號(hào)、內(nèi)膜及內(nèi)膜下均檢測(cè)到血流信號(hào)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、3組患者的一般資料比較

共納入96例患者，年齡22～44歲，平均年齡(32.2±1.2)歲，不孕年限2～8年，平均(3.5±0.5)年。3組間患者年齡及不孕年限比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

二、3組治療前、后子宮內(nèi)膜厚度、類(lèi)型及血流情況比較

3組患者經(jīng)藥物治療后，子宮內(nèi)膜厚度均顯著高于同組治療前(P<0.05)；3組間治療后情況比較，芬嗎通陰道用藥組內(nèi)膜厚度顯著大于其他兩組(P<0.05)(表1)。同組患者治療前、后各內(nèi)膜類(lèi)型構(gòu)成比有顯著性差異(P<0.05)(表2)。同組患者治療前、后內(nèi)膜血流情況構(gòu)成比亦有顯著性差異(P<0.05)(表3)。

表1 各組患者治療前、后子宮內(nèi)膜厚度比較 [(-±s)，mm]

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與其它兩組比較，#P<0.05

表2 各組患者治療前、后子宮內(nèi)膜類(lèi)型比較(%)

注：與同組治療前比較，*P<0.05

表3 各組患者治療前、后子宮內(nèi)膜血流情況比較(%)

注：與同組治療前比較，*P<0.05

三、3組患者治療前、后血清E2水平比較

3組患者治療前E2水平組間均無(wú)顯著性差異(P>0.05)，治療后3組的E2水平均顯著高于治療前(P<0.05)；各組間治療后比較，芬嗎通陰道用藥組的E2水平顯著高于其他兩組(P<0.05)(表4)。

表4 各組患者治療前、后血清E2水平比較 [(-±s)，pmol/L]

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與其它兩組比較，#P<0.05

四、治療后3組間妊娠率比較

96例患者治療前均未妊娠，治療后補(bǔ)佳樂(lè)口服組中7例患者獲得臨床妊娠，1例生化妊娠；芬嗎通口服組中9例患者獲得臨床妊娠；芬嗎通陰道用藥組中16例患者獲臨床妊娠，1例宮外孕。3組間比較芬嗎通陰道用藥組的臨床妊娠率顯著高于其他兩組(P<0.05)(表5)。

表5 治療后3組間妊娠率比較(%)

注：與其他兩組比較，*P<0.05

討 論

子宮內(nèi)膜的厚度、類(lèi)型及血流情況是影響子宮內(nèi)膜容受性的主要因素，對(duì)胚胎著床十分重要[6]。影響子宮內(nèi)膜容受性常用的指標(biāo)有內(nèi)膜的厚度、內(nèi)膜類(lèi)型和舒張末期的血流情況[7-8]。通常認(rèn)為，當(dāng)卵泡發(fā)育成熟時(shí)，如果子宮內(nèi)膜厚度<6 mm，患者的妊娠率明顯下降[9]。有研究表明88.2%成功妊娠的子宮內(nèi)膜類(lèi)型為A型，厚度在9～12 mm[10-11]。另外，Miwa等[12]研究表明，薄型子宮內(nèi)膜主要與腺上皮生長(zhǎng)緩慢、抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的過(guò)表達(dá)及子宮動(dòng)脈血流高阻力等有關(guān)，這些因素可以引起子宮內(nèi)膜的血管發(fā)育不良，影響內(nèi)膜血供和子宮內(nèi)膜容受性，最終導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜的形成[12]。

目前，薄型子宮內(nèi)膜的臨床治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要方法有：通過(guò)各種途徑調(diào)節(jié)體內(nèi)雌、孕激素水平，以達(dá)到增加子宮內(nèi)膜厚度的目的；通過(guò)降低血液粘稠度，增加局部微循環(huán)，改善子宮和卵巢血流灌注，同時(shí)促進(jìn)子宮腺體及血管增生，改善子宮內(nèi)膜形態(tài)，繼而改善子宮內(nèi)膜容受性。本研究通過(guò)應(yīng)用小劑量阿司匹林腸溶片聯(lián)合雌激素治療薄型子宮內(nèi)膜，取得較好的效果，臨床妊娠率也明顯提高。阿司匹林是乙酰水楊酸類(lèi)藥物，一般具有降低血小板活性和預(yù)防微血栓形成的作用[13]，其還可以通過(guò)改善子宮局部血循環(huán)，降低子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)[14]，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的血液供應(yīng)，同時(shí)，還可以促進(jìn)內(nèi)膜容受性相關(guān)因子如整合素β和白血病抑制因子(LIF)的表達(dá)，改善子宮內(nèi)膜容受性，進(jìn)而提高胚胎著床率和妊娠率。Hsieh等[15]在研究中觀(guān)察到，促排卵周期中，口服低劑量阿司匹林腸溶片(100 mg)者，子宮內(nèi)膜形態(tài)和血流都明顯增高，具有較高的妊娠率。

補(bǔ)佳樂(lè)和芬嗎通均為天然雌激素類(lèi)藥物，通過(guò)與子宮內(nèi)膜上的受體結(jié)合，引起內(nèi)膜腺體的增殖，使內(nèi)膜增厚，E2水平增加。芬嗎通的主要成分是17β-E2，與傳統(tǒng)的雌激素類(lèi)制劑補(bǔ)佳樂(lè)相比，可以直接作用于雌激素受體[16]，使E2水平和內(nèi)膜厚度明顯增加。Tourgeman等[17]研究提示，不同的雌激素給藥途徑治療效果各有差異，相同劑量的雌激素經(jīng)陰道給藥后，血清E2濃度明顯高于口服給藥組，治療效果更滿(mǎn)意。經(jīng)陰道給藥，雌激素吸收后通過(guò)陰道靜脈叢直接進(jìn)入下腔靜脈，不通過(guò)肝門(mén)靜脈，沒(méi)有肝臟的首過(guò)效應(yīng)，還可以避免大量E2在腸、肝臟被轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆?E1)，使E2/E1更接近生理比值。本研究將薄型子宮內(nèi)膜患者分為3組，結(jié)果表明，采用芬嗎通陰道給藥的方式補(bǔ)充雌激素治療薄型子宮內(nèi)膜，在改善子宮內(nèi)膜厚度、提高E2水平和臨床妊娠率方面均有較為滿(mǎn)意的效果，且較口服芬嗎通和補(bǔ)佳樂(lè)的效果更佳。

本研究結(jié)果提示阿司匹林聯(lián)合雌激素陰道給藥治療薄型子宮內(nèi)膜可以獲得較滿(mǎn)意的治療效果，但樣本量較小，證據(jù)尚不充分，后續(xù)應(yīng)開(kāi)展大樣本的前瞻性研究加以探討和驗(yàn)證。