利斯的明透皮貼劑在阿爾茨海默病治療中的成本效果分析

王雅楠 肖敦明 官海靜,2 劉國恩,3

（1北京大學中國衛生經濟研究中心 北京 100080；2北京大學藥學院 北京 100191；3北京大學國家發展研究院 北京 100080）

1 背景

癡呆是老年人常見的器質性精神障礙。在癡呆的各種類型中，阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是最常見的類型，是一種以隱匿起病和進行性認知功能損害的神經病變性病，約占癡呆患者的60%～70%[1,2]。AD起初表現為近期記憶減退、計算能力減弱、性格和情感改變等，然后出現對人、事、物定向力障礙以及對食物的理解能力減弱，最終連穿衣、吃飯等行為也不能解決，癱瘓在床[3]。

全球癡呆患者以每年新增約1000萬人的速度增長，到2050年將達到1.32億[4]。2017年全球約4700萬癡呆患者中，近60%在中低收入國家[1,4]。我國AD的發病率為6.25/1000人·年，患者數量也從1990年的193萬增加到2010年的569萬[5]。預計2040年癡呆患者人數將超過2400萬，約占全球癡呆患者總數的1/3，是發達國家癡呆患者之和[6]。

2015年癡呆的全球經濟負擔約為8180億美元，相當于全球GDP的1.1%，癡呆支出占各國GDP的比例從中低收入國家的0.2% 至高收入國家的1.4%[1]。根據JiaJ等[7]開展的多中心、整群隨機、橫斷面研究，2015年中國每位AD患者的經濟負擔為1.9萬美元。因AD帶來的社會經濟負擔約為1677.4億美元，其中直接醫療成本占32.51%、直接非醫療成本占15.62%、間接成本占51.87%。

AD的治療藥物主要分為膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體拮抗劑兩類，分別用于治療輕-中度患者和中-重度患者。前者常用的藥物有多奈哌齊片、卡巴拉汀膠囊、加蘭他敏片等，后者常用的藥物主要為鹽酸美金剛片。然而，AD口服用藥依從性較差，天津醫保數據庫分析顯示，AD口服用藥依從性僅為20%[8]。使用貼劑治療能有效提高AD患者用藥依從性[9]。

目前，利斯的明透皮貼劑是全球唯一獲批用于AD治療的貼劑，2017年12月獲國家藥監局批準在中國上市。。IDEAL (Investigation oftransDermal Exelon in ALzheimer’sdisease)是一項為期24周、多中心、隨機、雙盲、平行對照的全球III期臨床研究，以1195例輕中度AD（MMSE得分在10～20分）患者為研究對象，比較利斯的明透皮貼劑、卡巴拉汀膠囊和安慰劑治療輕/中度AD的安全性和有效性。結果顯示，利斯的明透皮貼劑的效果與最高劑量的膠囊相當，均顯著優于安慰劑組，且貼劑的安全性與安慰劑組的安全性相當，均優于卡巴拉汀膠囊組[10]。這一結果在中國人群中也得到了驗證[11]。此外，多項研究[12-15]比較了AD患者從多奈哌齊片劑換為利斯的明透皮貼劑的效果，發現大部分AD患者在轉換前后耐受性良好，且認知功能和行為功能不會退化，其中包括一項對日本人群開展的研究[13]。

在經濟性方面，目前僅NagyB等[16]采用利斯的明透皮貼劑IDEAL試驗數據，以患者的簡易智能精神狀態量表（mini-mental stateexamination，MMSE）得分和日常生活能力評估（activity of dailyliving，ADL）得分建立經濟學模型，分別比較利斯的明透皮貼劑、卡巴拉汀膠囊和最佳支持治療在英國的經濟性，結果顯示，利斯的明透皮貼劑和卡巴拉汀膠囊相較于最佳支持治療均是具有成本效果的方案。目前，尚未檢索到文獻對利斯的明透皮貼劑治療中國AD患者的成本效果進行研究。

在輕中度AD的一線治療藥物中，多奈哌齊是臨床上最常用的藥物之一[17]，因此本研究的目的是探討利斯的明透皮貼劑和多奈哌齊片劑治療輕中度AD患者的成本效果，為醫保決策者調整藥品目錄和臨床醫生合理用藥提供參考。

2 資料與方法

2.1 研究角度

現有文獻顯示間接成本是AD患者成本的主要構成之一[7,18]，因此本研究將分別從支付方角度、全社會角度出發，探討利斯的明透皮貼劑和多奈哌齊片治療輕中度AD患者的經濟性。

2.2 模型結構

AD是一種進展性神經退行性疾病，采用Markov模型分析。根據Stewart等[19]、YangKC等[20]的研究建立模型，包括輕度、中度、重度、死亡4個狀態。輕度、中度、重度指的是疾病嚴重程度，根據簡易精神狀態檢查量表（Mini-mentalState Examination，MMSE）確定。輕度MMSE 15～30分，中度MMSE 10～14分，重度MMSE 0～9分。

根據Markov模型，輕度患者可以維持輕度，或進展至中度、重度、死亡中的任一狀態。中度患者可以好轉為輕度，維持中度，或者進展至重度/死亡。重度患者則只能維持重度或者死亡。雖然在臨床試驗中，部分中度患者可變為輕度患者，但這一現象被認為是臨床分期出現的誤差[21]，不違背AD是一種進展性疾病。

輕度和中度患者使用多奈哌齊片劑或利斯的明透皮貼劑。《中國癡呆診療指南》[2]指出，重度AD患者采用美金剛進行治療。所以，本研究假定AD患者一旦進入重度狀態就采用美金剛治療。

2.3 參數及其來源

模型參數主要包括臨床參數、成本參數和效用參數。臨床參數主要是模型初始狀態和各狀態之間的轉移概率，來源于臨床試驗。根據全球III期臨床試驗[10]，患者入組時，有73%為輕度患者、27%為中度患者，利斯的明透皮貼劑的轉移概率也來源于該項研究。多奈哌齊片劑的轉移概率來源于Stewart等[19]的研究。根據二者的臨床研究[10,22]，利斯的明透皮貼劑組患者年齡為（73.6±7.9）歲，MMSE基線得分為（16.6±3.1）；多奈哌齊組患者年齡為（74.6±0.6）歲，MMSE基線得分為（18.9±0.4）。兩組患者年齡接近，且均為輕/中度患者。因從臨床研究中無法獲得各狀態到死亡的概率，我們假設各狀態到死亡的概率均為24周的癡呆死亡率[23]。對于不是24周的概率，通過轉移概率的轉換公式將其轉化為24周[24]。

成本方面，從支付方角度，納入計算的成本為直接醫療成本，具體包括藥品費、檢查費、治療費、手術費、床位費、醫用材料費等。其中，藥品費用根據用藥劑量、藥品價格和用藥時間計算得到，除利斯的明透皮貼劑的價格由企業提供外，其余藥品價格均來源于2017年全國中標價。限于數據的可獲得性，假設兩種治療方案直接醫療成本中的非藥物成本（如床位費、檢查費、治療費等）相等，這部分費用根據2010-2014年某市城鎮職工基本醫療保險參保人30%隨機抽樣數據庫中的AD（或癡呆）患者計算得到。

在全社會角度，除直接醫療成本外，還包括直接非醫療成本和間接成本。直接非醫療成本指的是AD患者的專業護理成本，中度狀態的專業護理成本是根據胡善聯等[25]的研究計算得到的加權均值，因缺乏相關數據，假設輕度狀態的專業護理成本和中度狀態相同，重度狀態的專業護理成本為中度-激越、攻擊型患者的1.2倍。間接成本為非專業護理人員的時間成本，參照Wang等[26]的方法計算，為護理時間和每小時工資收入的乘積。根據中國2016年人均工資可計算得到每小時的工資收入（每月22個工作日，每天8小時）為31.99元。在中國，非專業護理為AD患者的主要護理模式，約占82.5%[27]。在輕度、中度、重度狀態下，非專業照顧者每天分別需要花費5.34小時、8.15小時、18.44小時。

表1 模型成本和效用值取值范圍

效用方面，根據Brazier等[28]人得到的MMSE與效用值關系的公式Utility=0.0982+0.0298*MMSE，將各狀態下MMSE得分的算術平均值轉化為該狀態的效用值，進而結合時間得到質量調整生命年。公式中MMSE為各狀態MMSE得分均值。模型所需的成本和效用值取值范圍和數據來源見表1。

2.4 分析方法

采用Markov隊列模擬，模型循環周期設為24周（約6個月），與臨床試驗[10]時間一致，參考已有藥物經濟學研究[25]，將模擬時間設為5年，即10個周期，分析利斯的明透皮貼劑組和多奈哌齊片劑組的累積成本和獲得的質量調整生命年（QALYs）。計算兩組的增量成本效果比（ICER），并與2017年全國人均3倍GDP（17.90萬元）比較[29]。若ICER<17.90萬元，則認為利斯的明透皮貼劑組具有成本效果優勢。貼現率為3%。

采用單因素敏感性和概率敏感性分析，探討各參數對模型基礎分析結果的影響。單因素敏感性中，成本、轉移概率和效用值的取值范圍為基礎值的±20%，貼現率的取值范圍為0～8%，結果以旋風圖的形式呈現。概率敏感性分析根據各參數設定的分布，重復抽樣1000次。成本服從γ分布（見表1），效用和轉移概率均服從β分布（見表1、表2）。概率敏感性分析的結果通過散點圖和成本可接受效果曲線呈現。

3 分析結果

3.1 基礎分析結果

Markov模型5年模擬結果顯示，利斯的明透皮貼劑組累積獲得2.64 QALYs，多奈哌齊片劑組累積獲得2.11 QALYs。成本方面，從支付方角度出發，利斯的明透皮貼劑組的總費用為3.4萬元，多奈哌齊片劑組的總費用為6.8萬元。從全社會角度出發，將直接非醫療和間接成本考慮在內，利斯的明透皮貼劑組、多奈哌齊片劑組的總費用分別為37.8萬元、52.8萬元。不論從支付方角度還是全社會角度，利斯的明透皮貼劑組均是效果更好、成本更低的優勢方案。

如果僅考慮直接醫療成本，利斯的明透皮貼劑組的藥品費用遠低于多奈哌齊組（見圖1）。若將直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本均考慮在內，相對于多奈哌齊組，利斯的明透皮貼劑組的直接醫療成本降低3.4萬元、直接非醫療成本降低0.6萬元、間接成本降低11.1萬元（見圖2）。

3.2 敏感性分析結果

不論是從支付方角度還是全社會角度，利斯的明透皮貼劑與多奈哌齊片劑比較的敏感性分析結果均顯示基礎分析結果是穩健的。

單因素敏感性分析結果顯示，從支付方角度出發（見圖3 a），輕度狀態效用值、貼現率、中度狀態效用值、利斯的明輕度到中度轉移概率、利斯的明中度到輕度的轉移概率是影響結果的前5個因素；在全社會角度下，輕度狀態效用值、輕中重三狀態下照顧者的時間成本、利斯的明輕度到中度轉移概率對結果的影響較大（見圖3 b）。但這些參數變化均未改變基礎分析結果。

表2 各方案轉移概率及來源

圖15 年累積藥品成本比較

圖2 全社會角度5年累積成本比較

蒙特卡洛模擬結果顯示（見圖4），所有的點均落在第IV象限，即利斯的明透皮貼劑組比多奈哌齊片劑的效果更好、成本更低，這表明基礎分析的結果是穩健的。成本效果可接受曲線顯示，利斯的明透皮貼劑具有成本效果的概率始終在多奈哌齊片劑之上（見圖5）。

4 結論和討論

本研究分別從支付方角度和全社會角度出發，比較了利斯的明透皮貼劑和多奈哌齊片劑治療輕中度AD患者的成本效果，結果顯示，在兩個角度下，利斯的明透皮貼劑的效果均好于多奈哌齊片劑，并且總費用均低于多奈哌齊片劑。相對于多奈哌齊片劑，利斯的明透皮貼劑可節省3.4萬元的直接醫療成本和11.1萬元的間接成本。從支付方角度來看，在日費用不高于69.1元時，利斯的明透皮貼劑均是絕對優勢方案（目前利斯的明透皮貼劑的費用為9.8元/貼·日）。本研究可以為臨床醫生、患者及其家庭、甚至是社會，在AD治療方案的選擇方面提供參考。

同時，本研究也存在以下局限性：

第一，因無法獲得中國人群臨床試驗[11]的個體數據，無法計算初始概率和利斯的明透皮貼劑的轉移概率，本次研究的臨床數據（初始狀態分布、轉移概率）來源于利斯的明透皮貼劑III期臨床試驗和多奈哌齊片劑的臨床研究。但因無法獲得這兩項研究的個體數據，僅對這兩項臨床研究的人群特征進行比較，未進行統計檢驗。雖然這兩項研究的患者特征是目前研究中最為接近的，但不排除兩項人群可能存在差異。此外，本研究假設24周后的治療效果和24周一致，這可能與實際的治療效果存在一定差異。

圖3 單因素敏感性分析的旋風圖①注：uMild- 輕度狀態QALYs 值, dis_r- 貼現率, uMod- 中度狀態QALYs 值,pPatchMildtoMod-利斯的明透皮貼劑輕度到中度轉移概率, pPatchModtoMild- 利斯的明透皮貼劑中度到輕度轉移概率, pPatchModtoSev- 利斯的明透皮貼劑中度到重度轉移概率, uSev- 重度狀態QALYs 值,cPatch- 利斯的明透皮貼劑(10m2) 價格, cMH- 美金剛價格, pPatchMildtoSev- 利斯的明透皮貼劑輕度到重度轉移概率, cExamination- 檢查費, cTreat- 治療費， cMaterials- 材料費, pDead- 各狀態到死亡的轉移概率, cBed- 床位費, cOtherfee- 其他費用, cSurgey- 手術費, cAricept_5mg-多奈哌齊片(5mg) 價格, pAriceptMildtoMod5- 多奈哌齊片(5mg) 輕度到中度轉移概率,pAriceptMildtoSev5-多奈哌齊片(5mg)輕度到重度轉移概率, pAriceptModtoSev5-多奈哌齊片(5mg)中度到重度轉移概率, pAriceptModtoMild5- 多奈哌齊片(5mg) 中度到輕度轉移概率, cMildcare-輕度狀態照顧者的時間成本，cModecare- 中度狀態照顧者的時間成本，cSevercare- 重度狀態照顧者的時間成本。

圖4 蒙特卡洛模擬結果

圖5 成本效果可接受曲線

第二，成本方面，因利斯的明透皮貼劑尚無真實世界的成本數據，假設兩組除藥品費用外的其他直接醫療成本與AD患者的平均水平保持一致，這可能會使結果產生一定偏差。

第三，本次研究沒有將患者用藥依從性考慮在內，這可能會低估利斯的明透皮貼劑的治療效果及其帶來的收益。認知功能下降是AD患者的一個明顯特征，這給患者及其家庭、社會都帶來了沉重負擔。中國當前對AD患者的照顧仍然是以家庭成員照顧為主，睡眠紊亂、抑郁、焦慮是照顧者主要的精神負擔，且照顧負擔越重，上述問題越嚴重[30]。已有研究顯示，多數照顧者更傾向于使用貼劑代替口服藥物照顧AD患者，且使用貼劑治療能降低胃腸道副作用，有效提高AD患者的用藥依從性和治療效果[9,31-32]。