史大永：從海洋中獲取新動能

唐鳳 仇夢斐 王晨

覆蓋地球表面四分之三的“藍色領土”，是一片幽深而富饒的神秘世界。壯美遼闊的海洋不僅給予人類寶貴的物資財富，也給了史大永無盡的研究資源。

中國科學院海洋研究所研究員、“萬人計劃”青年拔尖人才史大永的研究“伙伴”正是種類繁多的海洋生物。“海洋中充滿了古老而又神奇的生物，這些生物會在時間的推移中慢慢進化出令人驚奇的特點。”史大永說。

致力于海洋藥物和生物制品研究的史大永有著溫和謙虛的笑容，已經擁有諸多榮譽和頭銜的他只把自己的工作簡單地概括成“4個1”：一個生物活性信息庫、一個苗頭化合物、一個抗糖尿病候選藥物和一個海洋生物制品。

但這看似簡單的“4個1”，不僅包含了數個國內第一，而且達到了世界先進水平，而這背后與史大永團隊孜孜不倦地刻苦攻關是分不開的。

“4個1”

史大永提到，海洋環境與陸地環境有極大的區別，海水高鹽低溫低氧，新生境容易產生新物種，而新物種在海洋環境中又會產生新結構代謝物，新結構化合物通常具有新活性，這也是該團隊選擇研究海洋天然產物的原因。

針對極具海洋特色的鹵代化合物，史大永團隊開展了13種海藻活性成分的分離、鑒定與結構優化研究，發現512個單體化合物（包括101個溴系化合物），化學合成獲得574個溴系化合物，其中新化合物454個，構建了溴系化合物生物活性信息庫（共600余種，其中新化合物555種，本課題組分離與合成溴系化合物占國際上此類化合物總數的56%），為海洋創新藥物的研制提供了源頭化合物。

“鹵代化合物非常具有海洋特色，而且在成藥性上，相比其他結構更易成藥，例如萬古霉素、金霉素等鹵代藥物被廣泛用于臨床，海洋鹵代化合物極具新藥開發潛力。我們構建信息庫希望能篩選出更多具有藥用前景的化合物。”史大永說。

史大永團隊還計劃在此基礎上，開展智慧海洋鹵代活性物質利用工程研究，構建海洋鹵代活性物質研發的“121”工程，即1個體系（建立鹵代物利用體系），2個信息庫（建設鹵代物生物來源種質資源庫、海洋鹵代活性化合物庫），1個服務平臺（構建鹵代海洋藥物研究與開發平臺）。

此外，該團隊獲得了一個以eIF4E為靶點的抗腫瘤苗頭化合物。實驗顯示，該化合物不僅在體外表現出很好的活性，在體內也具有很好的抑制腫瘤效果。

一開始，史大永團隊通過實驗室模型發現一種苗頭化合物針對腫瘤細胞有很好的細胞毒活性，之后就通過酶以及細胞學實驗，發現它針對eIF4E靶點具有一定的抑制活性。“我們得到這個發現后十分興奮，因為目前市面上還沒有針對eIF4E靶點的藥物。”他說。

而該團隊研發的另一個候選藥物適應癥為Ⅱ型糖尿病。糖尿病己成為當今嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰島素信號轉導通路中的重要負性調控因子，已成為治療Ⅱ型糖尿病的極具吸引力的靶點。PTP1B抑制劑是研發降糖藥物的重要方向。

在“十一五”國家“863”項目和重大新藥創制支持下，該團隊對溴系化合物庫進行酶水平、細胞水平的體外活性篩選，發現具有顯著PTP1B酶抑制活性的化合物12種。其中，以天然溴化物BPN為先導，經結構修飾得到的化合物海普諾（HPN），不僅結構新穎，而且對PTP1B具有更強的抑制活性。

小鼠實驗顯示，HPN效果優于臨床一線用藥二甲雙胍，且毒性較低，代表了一類全新的、口服有效的小分子，可用于治療Ⅱ型糖尿病。該化合物已授權國際PCT專利1項（美國）、國家發明專利12項。

最后，史大永團隊還開發出具有獨立知識產權的海藻多糖藥用空心膠囊，獲得了3項國家CFDA藥“準”字生產批件，并成功實現產業化，建立了國內首條植物膠囊全自動生產線。

“海藻多糖藥用空心膠囊，也就是感冒膠囊的外殼，通常來源于動物的明膠，而我們以海藻多糖以及膳食纖維為原料，通過二次回熔以及原料配伍技術，最后原創性獲得了海藻多糖藥用空心膠囊。”史大永說。

史大永提到，植物膠囊與動物膠囊相比具有諸多優點：第一，動物明膠易與含醛基的藥物發生交聯反應；第二，動物明膠易發生吸濕反應；第三，動物膠囊安全性差，存在動物源傳染病的風險。而且，大多動物明膠來源于豬牛的骨以及皮，存在穆斯林銷售障礙，而植物膠囊則克服了上述問題。

基于這些成果，史大永團隊發表SCI論文38篇，授權國際PCT專利1項，授權發明專利26項，參與出版專著2部。獲得山東省科技進步二等獎兩項、國家海洋局創新成果二等獎兩項、青島市科技進步一等獎一項。

科技是第一生產力

2018年1月3日，國務院正式批復《山東新舊動能轉換綜合試驗區建設總體方案》，以期在這個與全國經濟結構高度相似的省份探索行之有效的新舊動能轉換之路。

根據規劃，山東省將壯大發展新一代信息技術、高端裝備、新能源新材料、現代海洋、醫養健康等五大新興產業，提升發展高端化工、現代高效農業、文化創意、精品旅游、現代金融服務等五大優勢產業。

“科技是第一生產力，這句話看似簡單做起來卻非常困難，如何讓科技真正在生產生活中發揮應有的作用？結合當下與美國的貿易糾紛以及對中興芯片封鎖七年等，這些對我們科研人員都很有觸動，目前有很多高端技術還掌握在外國人手中，我們的科技實力還需要提升。”史大永說。這也是山東省提出新舊動能轉換的原因之一。

無疑，在新與舊的轉化中，最關鍵的要素就是科技，科技如何實現舊生產力向新生產力促進、如何弄清和攻克企業真正亟須解決的技術難題、如何把基礎研究的科技力量轉化到生產里，這些問題激勵著史大永不斷探索。

史大永提到，以藥物為例，目前中國大多數藥企都在做仿制藥，這樣一來利潤大部分都流到了外企，巨大的風險和漫長的周期，讓很多企業止步不前不愿意去做原創藥。

“要解決這些問題，我們應當重視全鏈條式的研發，科研單位、企業、風投以及政府，應攜手共同促進，新舊動能轉換更需要的還是原創技術，目前階段我們不需要走得更快，但應有戰略的眼光，要走得更遠。”史大永說。

史大永相信，任何一個學科的發展都需要積累，達到一定的積累后就會發生從量到質的突變，藥物開發也是這樣的。“現在，我們需要了解企業有哪些技術難題亟須解決，科研人員有責任和義務去幫助企業攻克技術難題，這樣才能有的放矢。”

做科研是很枯燥的事情，史大永常常鼓勵團隊要耐得住寂寞，同時還要有沖勁兒。“一定要堅持，做科研很忌諱追熱點，最重要的還是要沉下心來，做到精，做到深。”他說。

（本文轉自《中國科學報》）