16α-羥基潑尼松龍的合成研究進展

趙振國，吳彩玲，楊　萍，陳琳琳，曹宏偉*

(1. 山東醫藥技師學院 生物工程系，山東 泰安　271000；2. 山東京衛制藥有限公司 質量研究室，山東 泰安　271000)

非鹵代奈德類糖皮質激素藥物廣泛應用于治療頑固性哮喘和炎癥，特別是布地奈德和環索奈德具有使用劑量小、局部抗炎作用強、全身副作用小等優點，更為突出的是可適用于兒童，因而成為臨床治療嚴重性哮喘和過敏性鼻炎的首選藥[1-3]。16α-羥基潑尼松龍是用于合成非鹵代奈德類糖皮質激素藥物布地奈德、環索奈德和地索奈德等的重要中間體，市場前景非常廣闊[4-5]。

1　16α-羥基潑尼松龍的合成

1993年，US005200518A公布了以潑尼松龍為原料，經過環酯反應、水解反應、酯化反應、消除反應、氧化反應和酯交換反應得到16α-羥基潑尼松龍[6-8]。合成路線如圖式1所示。

圖式116α-羥基潑尼松龍的合成路線1

Scheme 1The synthetic route 1 of 16α-hydroxyprednisolone

2010年，湖北葛店人福藥業有限責任公司的殷超和秦貴友同樣以潑尼松龍為起始原料，依次經過酯化反應、消除反應、氧化反應和酯交換反應得到16α-羥基潑尼松龍[9]。將生產工藝由六步反應縮短為四步反應，且各步反應條件溫和易于控制，能耗低，產品收率高，污染小，降低了生產成本。

圖式216α-羥基潑尼松龍的合成路線2

Scheme 2The synthetic route 2 of 16α-hydroxyprednisolone

2008年，魯南制藥集團股份有限公司的趙志全以醋酸潑尼松為起始原料，依次經過消除反應、氧化反應、還原反應、酯交換反應得到16α-羥基潑尼松龍[10-11]。該工藝采用價格低的醋酸潑尼松為起始原料降低了生產成本，但氧化反應以H2O2為氧化劑，增加了工藝的安全隱患。

圖式316α-羥基潑尼松龍的合成路線3

Scheme 3The synthetic route 3 of 16α-hydroxyprednisolone

2011年，仙居縣力天化工有限公司的王勇以醋酸潑尼松為起始原料，依次經過消除反應、氧化反應、縮合反應、還原反應、水解反應得到16α-羥基潑尼松龍[12]。該工藝通過保護20位羰基大大提高還原反應的選擇性，提高了反應收率，但脫保護時產生污染大氣的氮氧化合物。

圖式416α-羥基潑尼松龍的合成路線4

Scheme 4The synthetic route 4 of 16α-hydroxyprednisolone

2015年，江西贛亮醫藥原料有限公司的楊坤、何輝賢等公布了以醋酸潑尼松為起始原料，依次經過酯化反應、還原反應、消除反應、氧化反應、酯交換反應得到16α-羥基潑尼松龍[13-14]。該工藝通過增加17位的位阻和加入保護劑的方法提高了還原反應的選擇性，提高了反應收率且污染小。

圖式516α-羥基潑尼松龍的合成路線5

Scheme 5 The synthetic route 5 of 16α-hydroxyprednisolone

2　總結與展望

目前16α-羥基潑尼松龍的生產工藝是以潑尼松龍或醋酸潑尼松龍為原料，經過4步左右的化學反應制得。雖然國內外研究者對工藝進行了大量的改進，但16α-羥基潑尼松龍的生產工藝的綠色化程度還有很大的提升空間[15-16]。羥化反應是甾體微生物轉化反應中最重要的反應之一，在合適條件下能在甾體的很多位置進行羥基化反應[17-18]。目前11位的羥基化反應已經實現工業化生產[19]，16α位的羥基化也有了一些進展[20]。與化學合成法相比，微生物轉化具有步驟少、轉化率高、成本低，可有效地降低16α-羥基潑尼松龍的生產成本。