利奈唑胺中間體的制備工藝優化

羅海榮，顧榮領

(1.銅仁學院材料與化學工程學院，貴州 銅仁　554300；2.浙江海正藥業股份有限公司，浙江 臺州　 318000)

利奈唑胺(Linezolid)是一種全新類別的噁唑烷酮類合成抗菌藥物，由美國Phfizer公司研制，并于2000年4月在美國首次上市，2009年獲準在中國上市，商品名為斯沃(Zyvox?)，用于治療由耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)引起的肺炎和綜合性皮膚感染，以及由耐萬古霉素腸球菌(VREF)或耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)引起的菌血癥等[1]。關鍵中間體3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺的工業化生產，主要報道是以3-氟-4-嗎啉基硝基苯為原料，通過鈀碳/氫氣[2-3]、鈀碳/甲酸銨[4-5]、鐵粉還原法[6-7]、Raney-Ni催化氫化[8]還原得到產物。鈀碳/甲酸銨體系中由于甲酸銨用量較大(4.5 eqiv)，并且甲酸銨在加熱反應中易升華，容易阻塞管道，不利于清洗，且所得產物的顏色較深，純度低，不利于工業化生產。鐵粉還原法中由于含有大量的鐵泥和廢水，污染大，不利于工業化生產。Raney-Ni催化氫化和鈀碳/氫氣還原法中最大的缺點是脫氟雜質存在，對利奈唑胺成品的質量存在影響，并且已有的文獻中并沒有介紹脫氟雜質去除方法。考慮到鈀碳氫化還原反應中氫氣的清潔性，反應收率高，催化劑可重復使用，因此，本研究通過鈀碳氫化還原3-氟-4-嗎啉基硝基，得到3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺粗品，主要就粗品中脫氟雜質4-(4-嗎啉基)苯胺的去除工藝進行篩選優化，3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺合成路線見圖1。

圖1　3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺的合成

1　實驗部分

1.1　主要儀器與試劑

實驗試劑3-氟-4-嗎啉基硝基苯(浙江海正藥業股份有限公司)，鈀碳(5%w/w，阿拉丁試劑)，其余所用的試劑均為工業純。

1.2　實驗步驟

1.2.13-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺粗品的制備

在裝有攪拌器，溫度計的1L三口圓底燒瓶中，依次加入3-氟-4-嗎啉基硝基苯(40.0 g，176.8 mmol)，甲醇400 mL，氮氣置換空氣三次，再加入鈀碳(2.0 g，5%)，冷卻至5℃，再用氮氣置換三次，然后用氫氣置換氮氣三次，反應2 h。反應結束后，將反應液加熱至35℃，再過濾濾除鈀碳，母液濃縮至干得到粗品。

1.2.43-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺粗品的精制

將上一步所得的3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺粗品全部加入到500 mL圓底燒瓶中，加入V(甲醇)∶V(水)= 1∶4溶液350 mL，加熱至回流溶清，溶清后再緩慢降溫至0℃，析晶攪拌反應8 h，真空抽濾，濾餅45℃烘干至恒重，得白色固體化合物32.2 g，收率92.8%，mp 122 ～ 123℃，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:6.79(1H,m),6.41(2H,m),3.84(4H,m),3.55(2H,br s),2.96(4H,m)。

2　結果與討論

2.1　反應條件的優化

本文采用氫氣代替甲酸銨做氫源，考慮到鈀碳還原會有脫氟雜質的生成。因此，先考察不同的反應條件對脫氟雜質的影響，實驗結果見表1。從結果可以看出，反應溫度對收率影響不大，但對脫氟雜質的影響較大，溫度≤30℃，脫氟雜質的量可以有效控制，但是鈀碳的濃度增大，使脫氟雜質增加，考慮到脫氟雜質對成品質量的影響，最佳反應工藝條件為：鈀碳5%，甲醇，≤30℃反應2h。

表1　不同的鈀碳加氫反應條件對3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺的影響

注：* 收率為高效液相檢測純度，HPLC歸一法：色譜柱:WELCH XB-C18, 250mm×4.6mm,5μm；流動相:10 mM磷酸氫二鉀:乙腈=45∶55；檢測波長:243 nm；柱溫:25 ℃；流速:1.0 mL/min。

2.2　精制條件的篩選優化

對粗品的重結晶工藝研究，重點關注脫氟雜質的去除作用，考慮到利奈唑胺中對已知的雜質的控制范圍為≤0.1%，因此該中間體的脫氟雜質應控制≤0.08%，才能滿足成品脫氟雜質合格。考慮到對不同的精制條件的對比性，我們選擇一批粗品，純度為98.7%，脫氟雜質純度為0.32%，每次稱取粗品各1g，用量的用量為體積質量比，進行精制實驗，實驗結果見表1，從結果可以看出，當精制溶劑為純甲醇時，脫氟雜質較重結晶前增大，當甲醇加入水后，脫氟雜質明顯減少，因此，最佳精制工藝條件為：甲醇/水(1∶4)，溶劑用量(V/m)為5 mL/g。

表2　不同的精制條件對產物的影響

注：*產物純度為HPLC歸一法：色譜柱:WELCH XB-C18,250mm×4.6mm,5μm；流動相:10 mM磷酸氫二鉀∶乙腈=45∶55；檢測波長:243 nm；柱溫:25 ℃；流速: 1.0 mL/min；**收率為精制后產品經烘干后計算所得。

3　結論

本文以3-氟-4-嗎啉基硝基苯為原料，通過對鈀碳氫氣還原的反應條件及粗品中脫氟雜質4-(4-嗎啉基)苯胺的去除工藝進行了優化，得到了一種合成3-氟-4-(4-嗎啉基)苯胺的可工業化的合成工藝。本工藝反應條件溫和，后處理操作簡單，革除了以甲酸銨為氫源的鈀碳反應體系中后處理操作繁瑣的問題。本工藝總收率96.8%，脫氟雜質：4-(4-嗎啉基)苯胺≤0.08%，產品純度≥99.5%。