膽囊術后意外膽囊癌的診治分析*

孟強勞　王林　張瑞　蔡慧強　李起　陳晨　耿智敏

(西安交通大學第一附屬醫院肝膽外科，陜西 西安 710061 )

意外膽囊癌是由于膽囊良性疾病行膽囊切除術，在術中或術后病理檢查發現的膽囊癌。據文獻報道意外膽囊癌的發生率約為0.2%～2.8%[1]。隨著腹腔鏡膽囊切除術的普及，意外膽囊癌的發生率有進一步增加趨勢[2]。二次根治手術仍然是意外膽囊癌的主要治療方法[3]。與以往不同，伴隨腔鏡技術的成熟及相關研究的開展，腹腔鏡對膽囊癌患者的影響逐漸明晰，腹腔鏡膽囊癌根治術正在逐漸被人們接受[4-9]。同術前診斷的膽囊癌患者相比，意外膽囊癌多處于疾病早期，預后相對較好，但各文獻報道的總體預后差異較大，主要受到腫瘤分期、病灶殘留、二次手術切緣、二次手術時間及醫療水平差異等多種因素的影響[10-13]。本文回顧性分析我院2008～2016年診治的術后意外膽囊癌患者的病歷資料，旨在探討影響術后意外膽囊癌患者預后的危險因素，以期為術后意外膽囊癌的診治提供依據，改善患者的預后。

1　資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析我院2008年1月～2016年12月收治的150例意外膽囊癌患者的病歷資料。術中45例，術后105例，術后患者中18例為院內術后患者，87例為院外術后患者。排除術中發現的意外膽囊癌患者45例，術后發現未行二次手術治療患者5例，包括T1b期行單純膽囊切除術2例，拒絕手術1例和術前影像發現轉移2例，病歷資料不全20例。最終80例患者納入研究，包括院內3例，院外77例，其中男18例，女62例，年齡30～80歲，平均年齡(58.44±1.12)歲；腫瘤位置：底部7例，體部3例，頸部7例，不詳63例；病理類型：腺癌78例(高分化14例，中分化29例，低分化30例，分化不詳5例)，腺鱗癌2例。二次手術時間間隔：≤2周45例，2～4周16例，>4周19例。二次手術后69例患者達到了根治性切除(根治性手術61例，擴大根治術8例)，作R0切除1例，2例患者切緣為R1，6例患者進行了姑息性手術(T管引流1例，Y管引流3例，胃空腸吻合2例)，3例剖腹探查。二次術中膽管切緣病理報告陽性7例，陰性44例，未報告29例。二次術后有病灶殘留40例(T1b期5例,T2期14例,T3期及以上21例),無病灶殘留40例(T1b期13例,T2期18例,T3期及以上9例)。根據第7版AJCC分期[14]對80例患者重新分期，其中T1b期18例，T2期32例，T3期及以上30例；N分期中N0期45例，N1期15例，N2期8例，未報告12例。

1.2病灶殘留的判定病灶殘留指二次手術后切除病理標本任何組織中行病理學檢查發現癌細胞，包括臨近器官、脂肪組織、結締組織和淋巴結；無病灶殘留指二次手術后切除病理標本中各組織行病理學檢查均未發現惡性腫瘤細胞。

1.3手術方法納入80例患者中，6例行姑息性手術(Y管引流3例，T管引流1例，胃空腸吻合2例)，2例行R1切除(肝楔形切除+淋巴結清掃+膽腸吻合)，剖腹探查3例(腹膜轉移)，其余69例患者中，61例行根治術(膽囊床射頻消融術/肝楔形切除/IVb+V段切除+淋巴結清掃)，8例行擴大根治術(肝楔形切除/IVb+V段切除+淋巴結清掃+胃部分切除/膽管切除/門靜脈部分切除/結腸部分切除)。

1.4隨訪隨訪自二次手術后開始，每3個月電話或門診隨訪1次，隨訪2年；之后每半年隨訪1次，隨訪3年后，每年隨訪1次，觀察結局為因該疾病復發導致的死亡。截止時間為2017年5月,中位隨訪時間13個月。

1.5 統計學分析數據分析用SPSS Version 18.0軟件，預后危險因素采用Kaplan-Meier單因素及Cox多因素回歸分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1隨訪情況納入的80例患者中，共有58例患者獲得隨訪，隨訪率為72.5%,失訪22例，失訪率為27.5%。

2.2術后生存情況術后生存期為1～89個月，中位生存時間13.0個月，1、3、5年生存率分別為59.9%、41.7%和33.4%，見圖1。

圖1　意外膽囊癌患者術后總生存時間K-M曲線

Figure1TheK-Mcurveofoverallsurvivaltimeinpatientsofunexpectedgallbladdercancerafterreoperation

2.3影響因素的單因素分析結果顯示，影響意外膽囊癌患者預后的主要危險因素與患者初次手術T分期(P=0.027)、N分期(P=0.000)、分化程度(P=0.027)、手術切緣(P=0.000)、手術方式(P=0.000)、初次手術后病灶殘留(P=0.000)有關，而與患者的年齡(P=0.099)、性別(P=0.066)及二次手術時間(P=0.085)無關,見表1。

表1　患者一般臨床特征與生存關系的單因素分析Table 1　The factors effecting Patients' Survival by univariate analysis

2.4影響因素的多因素分析結果顯示，影響意外膽囊癌患者的主要因素為初次術后病灶殘留(P=0.024)、二次術后切緣(P=0.009)及二次術后N分期，見表2。有病灶殘留患者二次手術后生存期較無病灶殘留者有明顯差異(P=0.000)，且二次手術時間對患者的術后生存期有明顯影響(P=0.047)見圖2、3；無病灶殘留患者中，二次手術時間對患者無明顯影響(P=0.565)，見圖4。

圖2有病灶殘留患者的K-M曲線

Figure2Theeffectofresiduallesionsontheoverallsurvivaltimeofpatients

圖3　有病灶殘留患者中，二次手術時間對患者預后的影響

Figure3Theeffectofthetimeofreoperationontheprognosisofpatientswithresidualdisease

圖4　無病灶殘留患者中，二次手術時間對患者的影響

Figure4Theeffectofthetimeofreoperationontheprognosisofpatientswithoutresidualdisease

表2　患者一般臨床特征與生存關系的多因素分析Table 2　The factors effecting patients' survival by multivariate analysis

3　討論

目前對于意外膽囊癌的治療，認為Tis及T1a期患者行單純膽囊切除術可以達到根治的目的，T1b期及以上者，均應該同期施行膽囊癌根治術甚至擴大根治術以獲得R0切除，提高遠期存活率[15-17]。這是由于膽囊癌早期即發生淋巴結轉移，T1b期膽囊癌淋巴結轉移發生率可達11%～25%,腫瘤局部殘留發生率達10%；T2期淋巴結轉移發生率為19%～62%,腫瘤局部殘留發生率達40%，單純膽囊切除術5年存活率顯著低于膽囊癌根治術(38% vs 78%)[1, 18, 19]；T3期淋巴結轉移發生率可高達45%～70%,腫瘤局部殘留發生率為36%[20]；T4期淋巴結轉移率及腫瘤殘留率更為常見。本研究中腫瘤的病灶殘留率在T1b、T2、T3期以上患者中分別為27.8%(5/18例)、43.7%(14/32例)和70%(21/30例)，同此前的研究相當，并且隨著T分期的增加而明顯升高。

本研究通過單因素及多因素分析表明，影響意外膽囊癌患者預后的主要因素是初次手術后病灶殘留、N分期和二次手術后手術切緣狀態。毋庸置疑，手術獲得R0切緣是當前膽囊癌患者獲得治愈的唯一可能，是影響術后患者生存的重要因素之一[21-22]。不過，值得注意的是，初次術后病灶殘留和N分期也是影響膽囊癌患者預后的重要危險因素。在術后意外膽囊癌這一特殊患者中，既往單純根據初次術后T分期指導患者的二次治療，雖然可以改善患者的預后[17, 23-24]。但由于初次手術行單純的膽囊切除無法提供精確的T分期[25]，同時沒有考慮到膽囊癌患者存在早期淋巴結轉移等因素，因此在指導治療和預測患者的預后上存在不足。本研究運用病灶殘留這一指標分析患者的預后，較好地兼顧腫瘤局部侵潤、淋巴結轉移及腫瘤的生物學行為等特點，對指導術后意外膽囊癌的治療及預后極為重要。Vinuela等[11]人的研究表明，無病灶殘留較有病灶殘留患者的預后明顯改善，同時能較好地反應不同臨床分期患者的預后情況。進一步通過亞組分析表明，對于相同臨床分期的患者，有病灶殘留組患者的預后較無病灶殘留組患者的預后差。而我們的研究也表明，在行二次根治手術的意外膽囊癌患者中，無病灶殘留患者的預后較有病灶殘留患者的預后明顯改善。然而同腫瘤TNM分期對患者治療方式的指導一樣，術后病灶殘留也是根據術后病理檢查決定的，因而目前對于二次手術前患者的指導有限。不過，Kingha等[26]通過收集盡可能多的一次術后的相關信息，包括T分期、病理類型、分化程度、淋巴管侵潤、切緣狀態等信息來建立病灶殘留的預測模型，為應用這一指標提供了一種思路，從而更好地為意外膽囊癌患者的進一步管理提供決策支持。Ethun等[27]通過對初次術后病理T分期、病理分級、淋巴血管侵犯及神經侵潤進行評估，來構建膽囊癌預測風險評分系統，進一步表明該指標在反應患者預后方面的優越性，也為該指標的應用提供了另一種解決思路。同時PET-CT在預測意外膽囊癌患者的病灶殘留及指導意外膽囊癌的治療方面也具有一定的作用[28]。

另外，不容忽視的是，意外膽囊癌患者存在一個最佳手術時間問題。雖然Ethun 等[29]通過對意外膽囊癌患者二次手術時機的不同進行分組分析，得出意外膽囊癌患者最佳的二次手術時間是4～8周，遺憾的是，其并沒有考慮手術時間對有無病灶殘留患者的不同影響。而我們的研究表明，二次手術時間并不是影響意外膽囊癌患者預后的重要因素，一方面可能與樣本不足有關，另一方面可能受無病灶殘留部分患者的影響。但進一步根據有無病灶殘留進行分層分析二次手術時間對患者預后的影響時，發現有病灶殘留組手術時間越早，患者的預后越好，而無病灶殘留組患者的預后與手術時間關系不大。考慮到當前膽囊癌仍以手術治療為主，其它非手術治療尚處于積極探索階段，故而建議盡可能早地進行手術治療，才是改善該部分患者預后的關鍵所在。

本研究存在以下幾方面的缺陷。首先，研究納入的患者大部分為院外轉診患者，存在較大的異質性，病理報告不規范，無法獲知術中膽囊是否完整切除等影響患者預后的重要信息[30]。其次，二次手術中部分患者進行膽囊床射頻消融+淋巴結清掃，可能使部分病灶殘留患者錯誤地劃分為無病灶殘留患者，從而減小了二者的生存差異。最后，納入的樣本較少，未能對病灶殘留患者進行進一步分期，了解不同分期中病灶殘留患者預后的差異。

4　結論

本研究結果顯示，初次術后有無病灶殘留及二次術后手術切緣是影響術后意外膽囊患者預后的重要因素。在有病灶殘留的患者中，較早進行二次手術有助于改善患者的預后，而對無病灶殘留患者無明顯影響。因此，應注重術后意外膽囊癌的管理，加強病理報告及手術記錄的規范化記錄，尤其要詳細了解初次術后的T分期、病理類型及分化程度、手術切緣、腫瘤部位及手術記錄等重要信息，為意外膽囊癌患者的治療決策提供可靠依據，從而改善患者的預后。