直混工藝在口服制劑中的應用及影響因素分析

梁鳳林　曹　琛

（華北制藥股份有限公司新制劑分廠，河北石家莊052165）

0　引言

目前，口服給藥仍占據(jù)人體給藥途徑的80%左右。其中，片劑主要采用口服給藥的方式，現(xiàn)在國內的片劑生產大多采用濕法制粒工藝，存在一定的局限性：（1）對于遇濕、遇熱易發(fā)生性質改變的藥物，濕法制粒可能會影響藥物質量；（2）制濕顆粒及干燥過程對工藝參數(shù)的要求嚴格，工藝參數(shù)稍有變化就會影響產品的最終質量，給患者用藥帶來安全隱患。

直混工藝來源于粉末直接壓片法，而粉末直接壓片法與濕法制粒壓片法相比，最顯著的優(yōu)勢還在于其經濟性，大大降低了生產及檢測成本。直混工藝減少了制濕顆粒及干燥工序，提高了工藝適應性，在降低產品質量風險的同時，縮短了生產周期。直混工藝可節(jié)約生產時間和能源，且工藝適應性強，批間差異小，操作性強，可有效保證產品的連續(xù)生產。

1　混合

1.1　混合機理

顆粒混合時有三種基本的混合機理：對流、擴散和剪切。這三種基本混合機理在顆粒混合過程中是同時起作用的，但總是以某一種或幾種混合機理為主，或在不同的混合階段和條件下不同的機理起主導作用。

顆粒混合大致經歷三個階段：

（1）對流混合階段，快速實現(xiàn)宏觀混合狀態(tài)；

（2）對流與剪切共同作用階段，混合速度減慢；

（3）擴散混合階段，顆粒的混合與分離相平衡，混合均勻度上下波動，顆粒處于微觀混合狀態(tài)。顆粒混合的均勻度取決于最終的擴散運動。

粉體混合是減少組分非均勻性的過程。混合有多種運動形式，在固體制劑中以對流混合為主，其粒子由一個空間位置向另一個空間位置運動，或兩種以上組分在相互占有的空間內發(fā)生運動，以期實現(xiàn)各組分的均勻分布。

1.2　混合設備

混合設備種類繁多，按對顆粒作用力的方式不同，可分為容器回轉型、容器固定型和復合型；按運動部件回轉速度不同，可分為高速型和低速型；按操作方式不同，可分為間歇式和連續(xù)式。事實上，沒有任何一種通用的混合設備能用于混合各種顆粒。因此，需根據(jù)混合物性質和混合要求，選取合適的混合設備和相應的工藝參數(shù)。

在固體制劑的粉體、顆粒（干）混合中應用最多的是容器回轉型混合設備，實際工作中常用的是料斗混合機，其最大的結構特點是回轉體（料斗）與回轉軸線成30°夾角，物料隨料斗回轉上下翻動外，也同時沿斗壁方向做切向運動，這兩種運動的疊加，使每個質點的運動軌跡復雜而各異，隨時改變所處的位置，使得混合均勻度最高可達到99%以上。

1.3　混合效果評價

均勻度或混合度是評價混合效果的重要指標。某一混合物中任意樣本間的理化性質完全相同，則稱該混合物處于完全均勻混合狀態(tài)，但該狀態(tài)僅在理論上能夠實現(xiàn)。實際的混合是一個隨機過程，最佳混合狀態(tài)為隨機完全混合狀態(tài)。因此，一般使用通過統(tǒng)計方法得到的量化指標來反映目標混合物的均勻度。理想的均勻度指標應具有以下幾個特點：能明確表征顆粒體系的混合程度、與混合過程無關、容易計算。

隨著試驗、取樣和分析技術的發(fā)展，描述顆粒體系實際混合程度的統(tǒng)計指標——“標準偏差”或“變異系數(shù)”在大多數(shù)行業(yè)中得到廣泛使用。標準偏差是利用混合物組分質量分數(shù)的統(tǒng)計分布來反映混合的均勻度，用標準偏差表示混合均勻度時沒有考慮試樣含量的影響，在表示組分含量相差懸殊的混合物時存在一定誤差。因此，變異系數(shù)（也稱相對標準偏差）更能較確切地反映組分在混合物中的混合程度。

1.4　影響混合效果的因素

1.4.1影響混合效果的主要因素

影響混合效果的主要因素有工藝條件、顆粒物性質和混合器結構。有實驗結果表明：硅膠顆粒在圓筒型混合器中的混合效果受填充率和轉速的影響，填充率不變時，混合效果隨混合器轉速的增大而提高；轉速不變時，混合效果隨填充率的增大（不超過70%）而提高。顆粒運動的流線不斷被拉伸和彎曲是形成顆粒擴散運動的重要機制，其頻率主要取決于混合器的轉速和填充率。對于連續(xù)式混合器來說，來料組成的穩(wěn)定性也是影響混合效果的一個重要因素。理論研究證明：工業(yè)生產中的物料混合越早、越均勻，后續(xù)越容易實現(xiàn)混合均勻。

1.4.2影響混合效果測定的因素

在均勻度測定過程中，影響測定結果準確度的主要因素是取樣量和取樣次數(shù)。以對產品混合均勻度要求極高的制藥行業(yè)為例，取樣量過大會掩蓋混合物在較小尺度上分布不均的情況，因此，規(guī)定制藥行業(yè)用于組分均勻度檢測的取樣量最多不得超過單位產品劑量的3倍。

取樣次數(shù)由試驗所能允許的誤差決定，取樣次數(shù)越多，結果越能代表總體。但由于受到多種限制因素的影響，其取值不可能很大，而且缺乏有統(tǒng)計理論依據(jù)的估算方式。研究表明：與取樣量相比，取樣次數(shù)是更為重要的測定因素。

2　直混工藝

2.1　直混工藝概述

2.1.1直混工藝流程

直混工藝是指將藥物的粉末與適宜的輔料分別預處理后再混合的工藝，只需將原輔料處理后再混合好即可，其具有工藝簡單、節(jié)能省時、生產成本低、產品質量穩(wěn)定等明顯的優(yōu)勢。直混工藝流程如圖1所示。

2.1.2直混工藝對原料的要求

直混工藝的關鍵在于混合后物料是否具有壓片所要求的流動性和可壓性，目前采取的措施主要是改善藥物粉末的形態(tài)、添加優(yōu)良的輔料以及改善混合物料的流動性和可壓性、改進壓片設備等。

用于直混的藥物應滿足一定的粗細度，藥物粉末應具有良好的流動性、可壓性和潤滑性。但多數(shù)藥物不具備這些特點，當藥物的粗細度不適用于直接壓片時，可通過改變其粒子大小、分布和形態(tài)等手段來加以改善，即原料經過粉碎或過篩處理，并與輔料相適應。

圖1　直混工藝流程

2.1.3直混工藝對輔料的要求

20世紀60年代初，輔料噴霧干燥乳糖和微晶纖維素開辟了直混工藝的新途徑。而近年來對可以用于直接壓片的輔料，如微晶纖維素、乳糖、淀粉等，通過新方法處理、加入新物質或者調整配方中各個組分的比例，甚至改變加入組分的方法和次數(shù)，可以改善待壓粉末的可壓性、流動性和潤滑性。

通過對輔料性質的充分了解，并進一步控制壓出的制劑的脆碎度、硬度以及崩解時限等參數(shù)，可以使最終制得的成品符合要求。以上研究成果，同樣可以用于產品處方已經確定的實際生產中。

2.1.4原輔料混合方法的改良

對于低劑量藥物（如原料比例較小），處方中含有較多的輔料，流動性、可壓性、潤滑性主要取決于輔料的性能。不論藥物本身的流動性和可壓性好壞，只要原料與流動性、可壓性好的輔料混合均勻后即可直接壓片。

為了改善高含藥量粉末的流動性，有實驗將助流劑的混合分解為兩個相互獨立的步驟：主藥和輔料分別和助流劑混合，再進行總混。以含藥量30%為例，比較了兩步混合法和一步混合法的粉末流動性和壓縮性，結果表明，兩步混合法提高了粉末的流動性和可壓性。

2.2　直混工藝的應用與發(fā)展

直混工藝在口服制劑中的應用十分廣泛。一方面，精細化管理的要求促使制藥行業(yè)不斷提高過程控制能力，提升產品質量；另一方面，直混工藝的廣泛應用也需要對配后粉混合均勻度是否滿足產品質量穩(wěn)定性的要求進行深入研究。

隨著新型輔料的開發(fā)，具有各種特殊功能的輔料越來越多，用以解決物料流動性和可壓性等方面的問題。相信解決了這一關鍵技術問題，將有助于口服制劑生產過程中的原輔料達到更好的混合效果與更高的混合效率。

隨著固體制劑粉體產品品種的不斷豐富，作為其主要生產設備之一的混合機類型也是越來越多樣化，不同的設備可以滿足不同的生產需求，甚至有些新的混合設備和機構能夠解決許多原來常用設備難以解決的問題。通過借鑒和參考其他行業(yè)先進的研究方法和思路，將其應用于口服制劑物料混合過程的研究，直混工藝在口服制劑生產中的應用將會越來越廣泛。

3　直混工藝在實際應用中的影響因素

采用直混工藝制備口服制劑時，最主要的考察指標是總混物料的流動性、可壓性是否符合壓片或填充要求，壓片后片子的脆碎度、溶出度以及填充后膠囊的崩解時限等是否符合標準要求。口服制劑的質量控制指標有很多，如平均裝量、重量差異、脆碎度、崩解時限、溶出度等，影響口服制劑質量的因素主要包括人員、設備、原輔料、工藝方法、環(huán)境五個方面。

3.1　人員

一般認為壓片的質量好壞與操作人員有關，但實際不但與操作人員的經驗、操作技能有關系，而且與制藥企業(yè)的技術人員、檢驗人員等也有較大的關系。經驗豐富的合格操作人員能夠判斷壓片中出現(xiàn)問題的原因，有經驗的操作人員會和技術人員一起，在藥品的生產工藝中采取必要的控制措施。因此，制藥企業(yè)應確保具備經驗豐富的操作人員及相關人員。

3.2　儀器和設備

目前，用于直混工藝的壓片機主要是高速壓片機，壓片機自身有較大的剛性，可以承受比較大的壓力，同時帶有主壓和預壓裝置。機器容易受磨損的部件是模具，包括上下沖和中模。因此，制藥企業(yè)通常使用剛性強且耐磨損的模具。

另外，如果物料含有細粉，容易出現(xiàn)吊沖現(xiàn)象，直接影響藥片質量，或造成機器受損。因此，在生產過程中需要控制好細粉和顆粒在適當?shù)谋壤秶鷥取?/p>

3.3　物料

物料包括原料、輔料和包裝材料。物料自身的特性會使壓片過程變得復雜而難以控制。例如，黏性成分較多的物料多少會影響到顆粒的黏性，進而影響到片劑的成型性。含黏性成分少時，片子容易松散；而黏性成分較多時，物料易吸潮，出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象。

3.4　工藝方法

不同的制粒工藝，將使壓片條件發(fā)生較大的改變，直混工藝主要考察配后粉的含量均勻度、流動性和可壓性等。

因此，只有確定可靠的總混工藝條件，并加強對總混混合均勻度的控制檢查，才能保證后續(xù)工藝過程的順利進行。

3.5　環(huán)境

操作環(huán)境對工藝過程也有較大的影響。主要操作室的溫度應控制在18～26℃，濕度應該控制在30%～65%。由于不同品種的臨界相對濕度不同，故即使?jié)M足溫濕度要求，仍會造成配后粉的吸潮，使壓片的片子容易粘沖。因此，需要在生產過程中根據(jù)品種的不同，確定產品存放的適宜溫濕度，采取適當?shù)姆椒ū苊猱a品吸潮。

4　提高直混效果的方法

4.1　原輔料處理

組織制劑生產時，一方面要求原輔料工藝相對穩(wěn)定，另一方面希望通過工藝試驗，不斷優(yōu)化原輔料性狀，以期獲得更為適用于制劑生產的原輔料。原輔料性狀對溶出度影響是非常大的，制劑生產前的原輔料預處理，即原輔料的粉碎過篩工序顯得尤為重要，其是保證混合均勻的重要措施。

有實驗采用5種不同平均粒徑的粉末進行壓片，并比較片子性質，結果發(fā)現(xiàn)粒徑約為300μm的粉末流動性好，壓出的片子硬度高，藥物均一度和溶解性都比較好，與采用濕法制粒制出的片子在脆碎度、溶出度和硬度方面都比較相似。

4.2　工藝過程改進

總混的參考指標一個是混合時間，另一個是混合轉速。有研究指出，某些品種加入輔料后，混合時間呈拋物線趨勢，選擇合理的混合時間和混合轉速依賴于嚴格的工藝驗證。

4.3　其他方法

有很多因素會導致混合均勻度的相對標準偏差RSD增大，包括混合器選擇不當，微觀混合不夠，混合器裝量過大或設備不合適，取樣或者處方存在問題。當配后粉批與批之間最終的RSD過大，采用同點多次取樣法增加整個混合過程的取樣次數(shù)，有利于判斷出現(xiàn)問題的原因，從而有針對性地改進直混效果。

5　結語

（1）直混工藝與濕法制粒等工藝相比，具有較明顯的優(yōu)勢，如工藝簡單、節(jié)能省時、生產成本低、產品質量穩(wěn)定等。直混工藝的順利進行依賴于選擇合適的原輔料和確定適宜的混合方法。

（2）采用直混工藝，在口服制劑生產過程中同樣受到人員、設備、原輔料、工藝方法、環(huán)境五個方面因素的影響。為保證直混工藝的順利進行，應確保操作人員及相關人員經驗豐富，原輔料及處理后的物料性狀滿足要求，同時，確保總混工藝條件可靠，操作環(huán)境適宜也很重要。

（3）不斷優(yōu)化原輔料性狀，會在一定程度上保證混合的均勻性，針對不同的混合效果，還需要從混合器選擇、設備選型、取樣過程或者產品處方等方面進行判斷，確保混合效果符合相關要求。