老年早期非小細胞肺癌立體定向*放射治療的療效及生活質量觀察

孟玲玲　邸玉鵬　杜樂輝　蔡博寧　劉曉亮　王金媛　解傳濱　馬 林　馮林春　李 玉　曲寶林*

隨著影像診斷技術的進步及人們健康意識的提高，早期肺癌的檢出率逐年升高，早期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占所有NSCLC的30%左右，手術仍然是標準治療手段，局控率可達90%，5年總生存率(overall survival，OS)可達50%～70%[1-2]。但對于不接受手術治療或因醫學原因不能耐受手術治療的患者，立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)則顯示出良好的治療效果，完全緩解率可達33%～61%，局部控制率可達85%～98%，3年OS可達48%～65%[3-5]。對于常常合并多種基礎內科疾病的老年人，放射治療則發揮著更為重要的作用。

既往有關早期NSCLC的SBRT研究納入人群并無界定年齡，鮮有分析患者治療前后生活質量(quality of life，QOL)的變化，相關文獻亦少提及。老年人常伴有多種基礎內科疾病，而老年肺癌患者的治療效果與治療后生活質量同樣重要[6-7]。本研究回顧性分析接受SBRT的老年早期周圍型NSCLC患者的臨床資料，將療效和生活質量加以分析，為老年早期肺癌患者的治療提供臨床依據。

1　資料與方法

1.1　一般資料

回顧性分析2011年10月至2015年6月在解放軍總醫院接受SBRT的43例70歲以上老年早期周圍型NSCLC患者，其中男性34例，女性9例；年齡70～90歲，平均年齡(79±8)歲；按照腫瘤、淋巴結及遠處轉移(tumor node metastasis，TNM)分期標準為I期31例，Ⅱ期12例。

1.2　納入與排除標準

(1)納入標準：①原發性肺部腫瘤≤7 cm；②經外科會診無手術適應癥或拒絕手術的患者；③常規行全身檢查以除外區域淋巴結和遠處轉移；④體力卡氏評分(Karnofsky performance status，KPS)≥50分；⑤預期生存期＞3個月；⑥愿意接受問卷調查。

(2)排除標準：①嚴重心肺疾病不能耐受放射治療患者；②既往精神病史患者；③既往接受抗焦慮或抑郁治療患者；④不愿意接受問卷調查或不能理解問卷條目內容患者。

1.3　治療方法

所有患者均接受射波刀治療，在治療時采用金標加呼吸同步追蹤技術(Xsight-Fiducial+Synchrony)、椎體追蹤技術(Xsight-Spine)或肺追蹤技術(Xsight-Lung)，其中Synchrony需要在定位前1周在CT引導下將1～2枚金標植入腫瘤內或周邊：腫瘤＜2 cm時金標植在腫瘤旁＜2 cm范圍內；腫瘤≥2 cm時金標植入腫瘤內或腫瘤旁＜2 cm范圍內。采用Synchrony追蹤的患者，計劃靶區(planning target volume，PTV)為大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)在X軸、Y軸及Z軸方向各外擴5 mm；采用Xsight-Spine或Xsight-lung追蹤的患者，若腫瘤位于上肺或中肺，PTV為GTV在Y軸外擴6 mm，若腫瘤位于下肺，PTV為GTV在Y軸外擴8～10 mm，在X軸及Z軸方向均各外擴5 mm。同時勾畫出雙肺、氣管、脊髓及食管等鄰近危及器官(organs at risk，OAR)，腫瘤鄰近胸壁者勾畫相鄰胸壁范圍，OAR劑量限制參照美國腫瘤放射治療協助組織(Radiation Therapy Oncoclogy Group，RTOG)0236標準[8]。處方劑量為54～64 Gy，分為3～7次給予，1次/d，5次/周。生物等效劑量(biologically effective dose，BED)均＞100 cGy。

1.4　問卷調查

應用歐洲癌癥研究與治療組織(European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC)開發的QLQ-LC13量表對患者進行問卷調查，包括生活質量核心量表EORTC QLQ-C30和腫瘤特異模塊量表EORTC QLQ-LC13[9]。其中，EORTC QLQ-C30量表共30個條目，包括1個整體生存質量領域，5個功能領域(生理功能、角色功能、情緒功能、認知功能和社會功能)，3個癥狀領域(疲乏感、惡心嘔吐和疼痛)，6個單一癥狀條目(氣促、睡眠困難、食欲下降、便秘、腹瀉和經濟困難)。功能領域和總體健康狀況得分(標化分)越高表明功能狀況和生存質量越好，癥狀領域得分越高表明癥狀或問題越多。EORTC QLQ-LC13包括13個單一癥狀條目(咳嗽、咳血、休息時氣短、散步時氣短、爬樓時氣短、口腔潰瘍、吞咽困難、周圍神經炎、脫發、胸痛、手臂或肩膀疼、其他部位疼以及服用止痛藥)。問卷調查采取自填方式或問答方式，分別于放射治療前和放射治療后1個月進行。

1.5　評價指標

放射治療結束后1個月進行第1次復查隨訪，第1年每3個月復查一次，以后每半年復查一次。早期和晚期損傷參照RTOG分級標準。腫瘤評價按照RECIST(1.1版)標準：完全緩解(complete response，CR)指所有目標病灶均消失，至少維持4周；部分緩解(partial response，PR)指目標病灶的直徑總和縮小≥30%，至少維持4周；疾病穩定(stable disease，SD)指目標病灶的直徑總和縮小未達PR或增加未到PD；疾病進展(progressive disease，PD)指目標病灶的直徑總和增加≥20%或出現新病灶[10]。放射治療不良反應評價參考RTOG和(或)EORTC標準。

觀察指標包括OS和無進展生存率(progressfree survival，PFS)；次要觀察指標包括客觀緩解率(objective response rate，ORR)，疾病控制率(disease control rate，DCR)，無局部失敗生存率(local failure-free survival，LFFS)，無區域失敗生存率(regional failure-free survival，RFFS)，無遠處轉移生存率(distant metastasis-free survival，DMFS)，安全性和不良反應。

1.6　統計學方法

應用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，生存分析采用Kaplan-Meier法計算，運用Log-rank檢測統計學意義；生活質量量表得分如符合正態分布，用均值±標準差表示，方差分析和SNK兩兩比較采用t檢驗；如不符合正態分布，用中位數表示，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1　患者資料及劑量學調查結果

此次調查發出43份調查問卷，收回43份問卷，其中3份問卷內容經電話回訪補充完善，收回比例100%(43/43)。納入研究的43例患者中KPS評分為50～90分，中位評分70分。按照第八版國際抗癌聯盟(International Union Against Cancer，UICC)標準進行分期，其中分期T1 N0 M0為31例，T2 N0 M0為12例。有病理學診斷結果的為31例，其中鱗癌17例，腺癌12例，腺鱗癌1例，細支氣管肺泡癌1例。其余12例因無法穿刺或拒絕行穿刺活檢取病理，以正電子發射計算機斷層顯像-CT(positronemission tomography-CT，PET-CT)作為診斷依據，其中既往患有膀胱癌和食管癌1例，既往對側肺鱗癌術后1例，既往膀胱癌1例，有3例均經胸外科、放射科、腫瘤科及放療科聯合會診診斷為原發肺腫瘤，排除轉移。43患者均接受了射波刀技術立體定向放射治療，并完成問卷調查，患者資料及劑量學相關參數見表1。

2.2　生存分析

患者1年、2年和3年OS分別為97.6%、86.4%和86.4%(如圖1A所示)。1年、2年和3年PFS分別為88.4%、77.7%和77.7%(如圖1B所示)。有5例(占11.6%)局部未控；1年、2年和3年LFFS分別為92.3%、84.6%和84.6%(如圖1C所示)。有1例區域未控(占2.3%)；1年、2年和3年RFFS分別為97.6%、97.6%和97.6%(如圖1D所示)。有3例患者發生遠處轉移(占7.0%)；1年、2年和3年DMFS分別為92.9%、92.9%和92.9%(如圖1E所示)。

2.3　治療效果

截至到2016年6月30日，隨訪時間為12～56個月，中位隨訪時間為35個月。43例患者中CR為24例(占55.8%)，PR為11例(占25.6%)，SD為4例(占9.3%)，PD為4例(占9.3%)。腫瘤ORR為81.4%(35/43)，DCR為90.7%(39/43)。患者中位失敗時間為10個月，常見失敗原因是原位復發和遠處轉移。7例患者治療失敗，中位失敗時間為10個月(4～16個月)，常見失敗原因是原位復發和遠處轉移，其中3例為原位復發，2例為遠處轉移，1例原位復發+遠處轉移，1例為原位復發+區域轉移。

表1　43例老年早期NSCLC患者臨床資料及相關參數

圖1　43例NSCLC患者射波刀治療后生存曲線圖

2.4　生活質量

患者的EORTC QLQ-LC43量表各領域標準化評分在治療前后相比，差異無統計學意義，提示患者的生活質量和腫瘤特異癥狀在治療前后變化不大，見表2。

2.5　不良反應

所有患者均順利完成射波刀立體定向放射治療，主要不良反應表現為乏力、咳嗽及咳痰，其中10例(占23.3%)發生I級放射性肺損傷，2例(占4.7%)發生Ⅱ級放射性肺損傷，14例(占32.6%)發生I級疲乏，1例(占2.9%)出現Ⅱ級血紅蛋白下降，1例(占2.9%)出現I級胸壁損傷，無Ⅲ級及以上的不良反應。1例(占2.9%)金標植入患者發生輕微血氣胸，經對癥處理后好轉。所有患者無骨髓抑制、胸壁疼痛或肋骨骨折及放射性皮炎發生。

3　討論

SBRT作為不能手術的早期NSCLC的標準療法已經被多項研究所證實，與常規放射治療相比，其單次劑量高、治療次數少的分割特點，提高了患者治療獲益且不良反應可耐受。越來越多的證據提示，SBRT在部分可手術的患者中能夠取得不遜于根治性手術的效果。Change等[11]匯總分析了兩項可手術的I期NSCLC患者SBRT和手術療效對比的Ⅲ期隨機對照研究結果，27例患者采用肺葉切除+縱隔淋巴結清掃，31例患者采用SBRT[周圍型18 Gy×3(次)，中央型12.5 Gy×4或5(次)]，結果3年PFS兩組相似(80%與86%，P=0.5379)，但SBRT組3年OS明顯占優勢(79%與95%，P=0.037)，且治療相關損傷明顯少于手術組。但此研究樣本量少、隨訪時間較短，SBRT治療早期NSCLC療效與手術相似的結論仍需要大樣本的隨機研究結果來驗證。

表2　EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13量表各領域治療前后得分比較

表2　EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13量表各領域治療前后得分比較

注：因QLQ-LC13條目中“咳血”、“口腔潰瘍”、“吞咽困難”、“周圍神經炎”、“脫發”、“臂膀疼痛”等量表積分在治療前后均為“0”，故表內略。

領域　治療前　治療后　t值　P值軀體功能　70.42±11.11　69.65±9.35　1.507　0.139角色功能　66.78±13.28　65.62±13.49　1.354　0.183情緒功能　73.06±10.58　73.06±10.58　0　1.000認知功能　64.73±13.22　63.57±13.24　1.355　0.183社會功能　66.28±11.78　66.28±11.78　0　1.000總健康狀況　85.46±10.67　68.80±8.55　1.024　0.312疲倦　15.50±21.29　17.31±21.73　-1.557　0.127惡心嘔吐　4.65±17.19　9.30±23.37　-1.775　0.083疼痛　10.85±24.90　13.95±27.44　-1.431　0.160氣促　12.19±16.25　14.63±16.75　-1.777　0.083失眠　10.85±15.80　10.85±15.80　0　1.000食欲下降　12.40±19.28　15.50±21.01　-1.666　0.103便秘　4.65±11.69　6.98±13.72　-1.138　0.262腹瀉　3.10±9.80　4.65±11.69　-0.813　0.421經濟困難　8.52±14.71　10.07±15.49　-1.431　0.160咳嗽　11.90±16.16　14.28±16.69　-2.354　0.183胸痛　2.33±8.59　1.55±7.10　1.000　0.323氣短　12.19±16.25　14.63±16.75　-2.357　0.183其他部位痛　2.33±8.59　1.55±7.10　1.000　0.323止痛藥　1.55±7.10　1.55±7.10　0　1.000

本研究是分析老年早期NSCLC患者SBRT的療效，3年OS和PFS分別為86.4%和77.7%，雖均稍低于文獻報道，但療效足以滿足臨床需要。早期NSCLC患者SBRT的分割方式有多種，普遍認為生物等效劑量(biological effective dose，BED)達到100 Gy治療效果較好。Davis等[10]分析了723例早期NSCLC患者SBRT療效，中位隨訪12個月，處方劑量為10～80 Gy/1～5次，T2組的局控率(local control rate，LC)與BED劑量成正相關，17個月的LC在BED＜105 Gy、105～149 Gy和≥150 Gy的3個亞組分別為43%、74%和95%。本研究中位BED為100.0 Gy，1年和3年LC分別為92.3%和84.6%，與文獻報道相似。

射波刀立體定向放射治療設備帶有同步呼吸追蹤定位系統，定位更加精確，且治療時間短，副作用小，患者耐受性好，明顯提高了早期NSCLC的控制率[12-14]。Shen等[15]報道了50例I期NSCLC患者射波刀治療的療效，中位處方劑量為57 Gy，2年LC和OS分別為96%和74%。對于老年早期NSCLC患者而言，因心肺功能差或合并多種基礎疾病導致常常無法接受有創或周期過長的治療手段；Palma[16]等分析了176例合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的早期肺癌患者SBRT的資料，3年LC和OS分別為89%和47%，COPD分級是OS的獨立預后因素；宋勇春[17]等回顧性分析了34例不能手術的老年早期NSCLC患者射波刀治療的資料，中位隨訪29個月，LC為97.1%，3年PFS和OS分別為70.0%和80.0%，主要治療相關反應為輕度疲乏(91.1%)，I～Ⅱ級放射性肺損傷發生率為44.1%，無Ⅲ級及以上的不良反應。本項研究3年OS、PFS和DMFS分別為86.4%、77.7%和92.9%，14例(占32.6%)發生I級疲乏，12例(占28.0%)發生I～Ⅱ級放射性肺損傷，與既往文獻一致，進一步表明SBRT治療老年早期NSCLC安全有效。

隨著現代醫學的發展，越來越多的患者在注重腫瘤治療療效的同時，越發重視自身生活質量的改善。目前國內外最常用于評估肺癌患者生存質量的量表為EORTC QLQ-LC13量表[18-19]。本研究顯示，應用EORTC QLQ-LC13量表能較為客觀的對患者放射治療前后的生活狀態進行評估，將癥狀的區別進行數據化及可視化。在5個功能領域的評分中可見放射治療后患者評分均較放射治療前輕度降低，提示放射治療期間患者的軀體功能、角色功能及情緒、認知以及社會功能有所惡化，符合臨床實踐，但無統計學差異，表明其功能領域評分的下降不足以累計導致生活質量的下降。同樣的推理也展現在腫瘤特異癥狀評分上，除胸痛及其他部位疼痛外，其余10個單一癥狀條目評分均較放射治療前輕度升高，提示放射治療期間患者的咳嗽、氣短等不適癥狀的發生率有所提高，但并無統計學差異，即放射治療前后的生活質量無明顯差異，大部分老年患者可耐受放射治療。值得注意的是，放射治療在緩解胸痛及其他部位疼痛方面效果顯著，與既往文獻報道一致，而本研究評分結果更加直觀。患者總健康狀況評分在治療前后雖有下降趨勢，但統計學方面無顯著差異，表明雖然采用了高劑量的分割放射治療，但患者的生活質量并未受到顯著影響。SBRT的治療安全性再次得到肯定，與既往文獻一致[15-16]。

本研究有7例患者出現治療失敗，失敗原因主要為原位復發和遠處轉移，中位失敗時間為10個月。其中1例患者近期療效為CR，其余為SD或PR，4例治療時為同步呼吸追蹤，3例為肺追蹤。4例同步呼吸追蹤患者中，1例T1患者2枚金標植入腫瘤旁，余3例T2患者均為腫瘤內和腫瘤旁各植入1枚金標。金標位置在治療過程中至關重要，植入腫瘤內可提高治療中腫瘤追蹤的準確性，但增加了種植轉移的概率，植入腫瘤旁可避免種植轉移的問題，但若距離腫瘤間距過大，則會造成治療中追蹤不準，故本研究中對于≥2 cm腫瘤采用腫瘤內及腫瘤外(距離腫瘤＜2 cm)各植一枚金標的方法可有效解決種植轉移及追蹤不準的問題，且金標法植入相對安全，僅在1例合并嚴重慢性阻塞性肺疾病患者中出現輕微血氣胸現象，經對癥治療后好轉。7例失敗患者中，腫瘤在近期均未達到CR，且4例為T2，3例為T1，考慮腫瘤大小及近期療效可能是局部失敗的主要原因。故建議：①治療前盡量金標植入，采用同步呼吸追蹤；②靶區外擴范圍一定要夠，避免出現“脫靶”現象；③治療失敗可能與近期療效欠佳有關，治療后未達CR患者要加強隨訪觀察，尤其在治療后第1年。

本研究的主要不良反應集中表現在乏力及咳嗽咳痰兩方面，表明放射治療作為一種腫瘤局部治療手段，其不良反應不僅表現在腫瘤局部，也在全身狀態上有所體現，同時也對應了EORTC QLQ-LC13生活質量評分，與之相一致。本研究43例患者中，無Ⅲ級及以上的不良反應，僅2例(占4.7%)發生Ⅱ級放射性肺損傷，1例患者88歲，分期為T2b，腫瘤位于右肺下葉后基底段，在射治療后6個月出現射野區網格狀炎性改變，伴有咳嗽、發熱；1例患者85歲，分期為T2a，腫瘤位于左肺下葉外基底段，在放射治療后4個月出現射野區斑片狀炎性改變，伴有咳嗽、發熱，2例患者均經抗炎、激素等對癥治療后癥狀好轉。2例發生Ⅱ級放射性肺損傷的患者考慮與患者高齡、有長期吸煙史及伴有多年慢性阻塞性肺疾病有關。僅10例(占23.3%)發生I級放射性肺損傷，1例(占2.9%)出現I級胸壁損傷，再次提示了SBRT作為不能手術的早期NSCLC治療手段的安全性。采用射波刀對老年患者進行治療較常規放射治療縮短了治療時間，提高了生活質量。高劑量短療程的分割方式導致肺的晚期損傷發生概率升高，在本研究中放射性肺炎及肺纖維化的發生率并未明顯升高，大部分老年患者可以耐受治療，但是仍需長期隨訪或大樣本量來進一步證實。本研究的不足之處為單中心研究，且樣本量小，研究結果具有一定局限性，尚需要長期的隨訪、大規模臨床病例及多中心研究進一步證實。

采用射波刀對老年早期NSCLC患者進行立體定向放射治療，局控率高，不良反應可耐受，治療前后患者生活質量無明顯變化，可作為老年早期NSCLC首選的根治性治療手段。