螺旋斷層和旋轉調強技術在小細胞肺癌*腦預防放射治療海馬保護的劑量學研究

黃 祥　徐 偉　陳高翔　曲寶林*　杜樂輝　馬 娜

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是常見的肺癌類型，初治患者腦轉移發生率為15%～20%，存活2年以上患者腦轉移發生率＞80%[1]。腦預防放射治療(prophylactic cranial irradiation，PCI)可以推遲腦轉移時間，提高總生存率(overall survival，OS)，尤其是對于放化療后達完全緩解(complete remission，CR)患者[2-3]。然而，PCI后多數患者會出現不同程度的記憶力和認知功能損害[4]。

目前，越來越多的研究表明，海馬區損傷是全腦放射治療(whole brain radiotherapy，WBRT)后神經認知功能障礙的主要原因[5-6]。隨著放射治療技術的進展，PCI同時避讓海馬區成為可能[7]。本研究探討螺旋斷層(TOMO)和旋轉調強(RapidArc)技術在SCLC的PCI海馬保護的劑量學特點，為臨床選擇理想的放射治療技術提供依據。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選取2017年1-12月解放軍總醫院放射治療科收治的8例局限期SCLC患者，其中男性7例、女性1例；年齡51～71歲，中位年齡60歲。所有患者進行了至少4周期的化療及胸部放射治療，其中5例CR，3例部分緩解(partial remission，PR)，增強磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)掃描排除腦轉移，見表1。

1.2　儀器設備

采用大孔徑螺旋CT(德國西門子公司)掃描，采用Discovery 750W(3.0T)型MRI(美國GE公司)定位。

1.3　定位方法

患者取仰臥位，熱塑頭頸肩膜固定，大孔徑螺旋CT掃描。掃描范圍：上界為頭頂，下界為第3頸椎下緣，掃描層厚1 mm。同時行MRI定位，頭頸肩膜固定掃描，序列選擇BRAVO和CUBE，層厚1 mm。將獲得的三維CT及MRI圖像傳至MIM融合軟件。

1.4　靶區和危及器官的界定

參照國際放射輻射單位和計量測量委員會(international commission on radiation units and measurements，ICRU)發布的50號及62號文件勾畫靶區：全腦臨床靶區(clinical target volume，CTV)，外擴3 mm，避開海馬區形成計劃靶區(planing target volume，PTV)。

常規勾畫危及器官(organ at risk，OAR)，包括腦干、內耳、眼球、晶體、視神經及視交叉。

MIM軟件融合定位CT及MRI的BRAVO序列。勾畫雙側海馬，以側腦室下角首先出現的層面開始，勾畫內側的T1低信號灰質區，沿側腦室內下側走行，杏仁核在其前上方至四疊體池外側，向上延伸至側腦室下角內側中部，在側腦室底部繞脈絡膜裂形成一弓形隆起，最后形成“半月形”圖形，分別命名為Hip-L及Hip-R，外擴5 mm形成海馬減量區，命名為Hip-L-0.5及Hip-R-0.5，如圖1所示。

圖1　CT及MRI定位及融合圖像

1.5　處方劑量及OAR限量

(1)兩種放射治療計劃處方劑量均設定為25 Gy/10 F，要求至少95%的PTV接受處方劑量。

(2)OAR限量：晶體最大劑量(Dmax)＜9 Gy，越小越好；海馬受量盡可能低，滿足Hip-L的Dmax＜17 Gy，Hip-L的平均劑量Dmean＜10 Gy；Hip-R的Dmax＜17 Gy，Hip-R的Dmean＜10 Gy。

表1　局限期SCLC患者一般資料

1.6　放射治療計劃設計

(1)由2名物理師對每例患者的同一套CT圖像分別設計TOMO和RapidArc兩種計劃，并反復校準優化，在滿足最佳劑量分布的同時盡可能壓低周圍正常組織的受量。

(2)RapidArc計劃：采用4弧調強。

(3)TOMO計劃：鉛門寬度(field width)為2.5 cm，螺距(helical pitch)為0.35 cm，束流強度調制因子(modulation factor)為2.4，采用360°旋轉照射方式。

1.7　物理學參數和劑量學評估

(1)靶區適形指數(conformity index，CI)。CI值在0～1之間，CI值越小表明等劑量線包括的靶區體積越少；當CI值越接近1時，表明劑量線與靶區體積越貼合；當CI值為1時，等劑量線所包括的區域和靶區體積完全重合[8]。CI的計算為公式1：

式中Vt，ref為參考等劑量曲面所包繞靶區的體積；Vt為靶區體積；Vref為參考等劑量曲面包繞的所有區域的體積。

(2)靶區均勻指數(homogeneity index，HI)。HI值越小，靶區均勻性越好[9]。HI的計算為公式2：

式中D2%、D98%和D50%分別為2%、98%和50%的靶區體積受到的照射劑量。

(3)比較海馬及海馬減量區Dmax、Dmean；比較腦干、內耳、眼球、晶體、視神經及視交叉的Dmax。

(4)統計并分析兩種計劃的機器跳數和治療時間，評估其臨床治療效率。

1.8　統計學方法

應用SPSS 22.0軟件進行分析，數據使用均數±標準差表示，兩種計劃劑量學結果的比較采用配對t檢驗分析方法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1　靶區劑量分布和參數

RapidArc和TOMO技術均能滿足95%的靶區體積接受處方劑量的照射，兩者的靶區覆蓋率分別為(95.00±0.54)%和(94.63±0.52)%，差異無統計學意義(t=1.426，P＞0.05)；TOMO的靶區Dmean優于RapidArc，且差異有統計學意義(t=3.512，P＜0.05)；TOMO的HI值優于RapidArc，其差異有統計學意義(t=3.594，P＜0.05)；兩者的CI值相差無幾，其TOMO的靶區分布具有一定優勢，見表2。

表2　PTV劑量參數比較

表2　PTV劑量參數比較

注：表中Dmean為PTV的平均劑量；HI為靶區均勻指數，CI為靶區適形指數。

治療技術　Dmean(Gy)　靶區覆蓋率(%)　HI值　CI值RapidArc 26.46±0.24　95.00±0.54　0.22±0.03 0.89±0.02 TOMO　25.94±0.31　94.63±0.52　0.17±0.04 0.90±0.02 t值　3.512　1.426　3.594　-1.821 P值　0.010　0.197　0.009　0.111

2.2　海馬及海馬減量區劑量學參數

海馬的平均體積為4.75 cm3，占PTV靶體積的0.27%。海馬減量區平均體積為31.67 cm3，占PTV靶體積的1.80%。TOMO的左右海馬Dmax、Dmean及左右海馬減量區的Dmax、Dmean均明顯低于RapidArc，其差異有統計學意義(t=13.254，t=4.545，t=19.656，t=4.533，t=9.965，t=9.149，t=8.402，t=8.212；P＜0.05)，見表3。

表3　海馬及海馬減量區劑量參數比較

表3　海馬及海馬減量區劑量參數比較

注：表中Dmax為最大劑量；Dmean為平均劑量。

RapidArc　TOMO　t值　P值左海馬Dmax　16.74±0.48　12.38±0.6713.254　0.000左海馬Dmean　10.02±0.49　9.03±0.63　4.545　0.003右海馬Dmax　17.28±0.51　12.34±0.5019.656　0.000右海馬Dmean　10.05±0.49　9.03±0.67　4.533　0.003左海馬減量區Dmax　25.00±0.53　20.04±1.30　9.965　0.000左海馬減量區Dmean15.11±0.92　12.00±0.95　9.149　0.000右海馬減量區Dmax　25.29±0.28　20.44±1.54　8.402　0.000右海馬減量區Dmean15.13±0.92　12.07±0.95　8.212　0.000

2.3　OAR劑量參數

TOMO的左右晶體Dmax、左右視神經Dmax、視交叉Dmax、腦干Dmax及左內耳Dmax均低于RapidArc，差異有統計學意義(t=16.912，t=26.043，t=4.495，t=3.451，t=4.495，t=3.378，t=3.444；P＜0.05)；左右眼球Dmax和右內耳Dmax差異無統計學意義(t=0.256，t=0.496，t=1.289；P＞0.05)，見表4。

2.4　治療時間和機器跳數比較

治療時間和機器跳數主要用來評價加速器執行效率和射線利用率，其中治療時間包括出束時間和機架旋轉時間。RapidArc在治療時間和機器跳數上具有明顯的優勢，其差異有統計學意義(t=-14.364，t=-50.644；P＜0.05)，見表5。

表4　OAR劑量參數比較

表4　OAR劑量參數比較

注：表中Dmax為最大劑量；Dmean為平均劑量。

RapidArc　TOMO　t值　P值左眼球Dmax　19.91±1.29　19.68±2.13　0.256　0.805右眼球Dmax　20.11±0.61　20.33±1.77　0.496　0.635左晶體Dmax　5.58±0.30　2.92±0.38　16.912　0.000右晶體Dmax　5.51±0.25　2.84±0.30　26.043　0.000左視神經Dmax　26.98±0.77　25.41±0.41　4.495　0.003右視神經Dmax　26.92±0.97　25.42±0.35　3.451　0.011視交叉Dmax　27.61±0.64　26.85±0.46　4.495　0.003腦干Dmax　28.21±0.57　27.32±0.47　3.378　0.012左內耳Dmax　27.29±0.41　26.64±0.35　3.444　0.011右內耳Dmax　26.93±0.56　26.56±0.73　1.289　0.238

表5　治療時間和機器跳數比較

表5　治療時間和機器跳數比較

治療技術　治療時間(s)　機器跳數(MU)RapidArc　320.3±3.0　626±46 TOMO　424.0±21.3　5944±292 t值　-14.364　-50.644 P值　0.000　0.000

3　討論

隨著腫瘤綜合治療的進展，SCLC患者生存期逐漸延長，WBRT導致的神經認知功能損傷日益凸顯。海馬在機體的記憶儲存、學習、認知及情感方面有著重要的作用，降低海馬區受量理論上可以減輕神經功能損傷。

保護海馬區安全性和風險是研究者關注的問題。Wan等[10]報道了488例患者2270個腦轉移灶，其中SCLC占9%，海馬轉移率只有0.44%。Kundapur等[11]分析了59例SCLC腦轉移患者，海馬區轉移率為5%(3/59)，其中20例患者WBRT后顱內進展，只有1例患者海馬區轉移(1/20)。Gondi等[12]設計的RTOG 0933試驗證實，保護海馬區全腦放射治療(hippocampalavoidance whole brain radiotherapy，HA-WBRT)可以減輕神經認知功能障礙，記憶力下降率從歷史對照30%降至9%，海馬區轉移率4.5%。

2010年，Gondi等[13]對海馬區勾畫進行了初步嘗試，通過定位CT與顱腦MRI融合，對海馬回區進行了勾畫，初步定義了海馬回區的勾畫規則。本研究中采用了定位核磁，薄掃1 mm的3D Bravo序列，與常規的3D FSPGR相比，3D BRAVO對反轉過程中K空間的填充順序做了優化，腦灰白質對比極佳，海馬區顯示特別清晰。

海馬毗鄰顱底，位置深在，給限制海馬受量增加了難度，為現代放射治療技術的進展提供了可能。Gondi等[13]對比了TOMO與IMRT技術在HA-WBRT中的應用，兩者在正常組織受量上相近，海馬Dmean分別為5.5 Gy和7.8 Gy，海馬Dmax分別為12.8 Gy和15.3 Gy，TOMO均有明顯的優勢；Rong等[14]比較了IMRT、TOMO和RapidArc三種技術在HA-WBRT中的劑量學差異，TOMO的HI優于IMRT和RapidArc(分別是0.15、0.28和0.22)，海馬區平均劑量TOMO低于IMRT和RapidArc，分別為8.0 Gy、8.7 Gy和8.6 Gy；海馬區Dmax比較RapidArc低于TOMO和IMRT，分別為13.6 Gy、15.1 Gy和14.9 Gy，TOMO與IMRT相近，但無統計學差異。

本研究對比了TOMO和RapidArc兩種技術，靶區覆蓋率均在95%左右，TOMO的海馬Dmax和Dmean均明顯低于RapidArc，很大程度上歸因于TOMO技術的劑量調制能力更強，更快速劑量跌落，而RapidArc由于實現調強方式以及子野數限制等因素，與TOMO計劃相比海馬劑量(包括減量區劑量)降低的幅度方面有所不及。

TOMO的海馬Dmean在9 Gy，相較于國外研究略高，主要原因可能是鉛門寬度的選擇，國外研究鉛門寬度1.0 cm，而本研究選擇2.5 cm，考慮到臨床治療效率，鉛門1.0 cm治療時間過長。本研究TOMO治療時間在420 s，仍高于RapidArc治療時間320.3 s，治療效率上RapdiArc有明顯優勢。

本研究認為，TOMO和RapidArc均能實現良好的劑量分布，滿足靶區和OAR劑量限制要求，均可用于SCLC患者HA-WBRT。TOMO技術劑量調制能力更強，海馬和正常組織受量具有一定的優勢，對于有條件的單位建議選用TOMO；而RapidArc技術具備效率優勢，更適用于無法堅持較長時間治療的患者，并能提高治療效率，降低設備損耗。