更年健腎湯治療肝腎陰虛型絕經后骨質疏松癥的臨床效果

王旺 陸啟濱 任青玲 杜明華 史桂蘭

摘要 目的：探討更年健腎湯治療肝腎陰虛型絕經后骨質疏松癥患者的臨床療效。方法：選取2015年06月至2017年05月南京中醫藥大學附屬醫院診治的肝腎陰虛型絕經后骨質疏松癥患者60例，將其按照隨機數字法隨機分為觀察組和對照組，2組均給予碳酸鈣D3片，對照組加服仙靈骨葆膠囊，觀察組加服更年健腎湯方劑，2組均以4周為1個療程，連用4個療程，觀察2組治療前及治療后患者臨床癥狀、骨密度指標（腰椎L2-4）、骨代謝指標[骨鈣素（OC）、β-CTX]、性激素指標[雌二醇（E2）、卵泡刺激生成素（FSH）]，并對4個療程治療的臨床療效及治療期間的不良反應進行評估。結果：治療后觀察組總有效率為93.33%，對照組的90.00%；觀察組對改善烘熱汗出、失眠多夢、口干咽燥等癥狀時療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后2組腰椎L2-4骨密度均較治療前顯著增加（均P<0.05）；治療后2組E2較治療前上升，觀察組E2上升較對照組更為明顯（P<0.05），2組FSH均較治療后下降（P<0.05）；治療后2組OC升高，β-CTX下降（P<0.05）。觀察組無嚴重不良反應，對照組不良反應是胃脘脹痛及口苦咽痛。結論：采用更年健腎湯可以改善絕經后骨質疏松癥的臨床癥狀，同時可改善患者骨代謝和骨密度，臨床療效好，其作用機制可能是發揮類激素雌樣作用，直接影響骨代謝水平。

關鍵詞 更年健腎湯；仙靈骨葆膠囊；絕經后骨質疏松癥；肝腎陰虛證；骨密度；骨代謝；性激素；臨床療效

Abstract Objective：To investigate the clinical effects of Gengnian Jianshen Decoction （GJD） in the treatment of postmenopausal osteoporosis with deficiency of liver-yin and kidney-yin syndrome.Methods：A total of 60 cases of postmenopausal osteoporosis patients with deficiency of liver-yin and kidney-yin syndrome in Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine from June 2015 to May 2017 were chosen and randomly divided into the observation group and the control group.The two groups were given calcium carbonate D3，on basis of which the control group was given Xianling Gubao capsule，while the observation group was treated with GJD； All the two groups were treated for 4 months.The clinical symptoms，indexes including the bone mineral density （BMD） of lumbar L2-4，bone metabolic markers （osteocalcin （OC），β-CTX），and the levels of serum hormone （estradiol （E2），and Follicle-Stimulating Hormone （FSH）） of two groups before and after treatment were observed.The curative effect and adverse reactions during the treatment course were evaluated.Results：After treatment，the total effective rate of the observation group was 93.33%，which was equivalent to 90% of the control group； The efficacy in improving symptoms of flushes and sweating，insomnia and dreaminess，dry mouth and throat of observation group was significantly better than the control group （P<0.05）； After treatment，the BMD of the lumbar spine L2-4 in the two groups increased significantly （both P<0.01）； E2 of both groups were higher than before treatment，which the observation group increased more obviously than the control group （P<0.05）； FSH in the two groups were all lower than before treatment （both P<0.05）； After treatment，OC of two groups were increased andβ-CTX decreased （both P<0.05）.The routine blood and urine routine and heart，liver and kidney function in the two groups were all within the normal range，and the main adverse reaction was gastrointestinal reaction.The main adverse reactions of control group were epigastric pain and sore throat pain.Conclusions：Gengnian Jianshen Decoction in the treatment of postmenopausal osteoporosis can improve clinical symptoms，as well as the bone metabolism and bone density in patients，whose mechanism may be associated with the role of estrogen like hormone and direct impact on bone metabolism.

Key Words Gengnian Jianshen Decoction； Xianling Gubao capsule； Postmenopausal osteoporosis； Deficiency of liver-yin and kidney-yin syndrome； Bone mineral density； Bone metabolic markers； Serum hormone； Clinical effect

中圖分類號：R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.026

絕經后骨質疏松癥（PMOP）是由于女性絕經后雌激素降低導致骨量減少及骨組織微結構變化，嚴重危害中老年婦女健康的全身代謝性疾病。據統計，骨質疏松性骨折在女性中的發生風險約40%，比子宮內膜、卵巢及乳腺等部位婦科腫瘤的總和高[1]。健康女性在圍絕經期始出現骨量流失，絕經第1年，骨丟失量3%～10%，第2～3年，可達6%～14%，絕經后5～10年，松質骨年丟失率為5%～8%，皮質骨為1%～3%[2]，屬高轉換型，每10年女性骨質疏松增長率約20%[3]，故絕經早期是防治骨質疏松的關鍵時期，能很好地減少骨折發生，提高中老年女性的生命質量。目前西藥治療主要為激素替代治療及雙磷酸鹽類藥物等，但因乳腺癌、子宮內膜癌、心血管疾病的高發生率及下頜骨壞死、不典型骨折等不良反應限制了患者長期使用[4]。研究證明，中藥對PMOP的防治作用是公認和有效的，且尚未發現明顯的不良反應。本研究通過更年健腎湯對肝腎陰虛型PMOP患者骨密度及骨代謝影響的臨床觀察，探討其可能機制，為絕經早期婦女提供了有效且安全的防治骨質疏松的新療法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2017年5月南京中醫藥大學附屬醫院婦科門診診治的均符合納入標準的絕經后骨質疏松癥（PMOP）的患者60例，采用隨機數字法將其隨機分為對照組和觀察組，每組30例。對照組年齡45～60歲，平均年齡（54.77±3.77）歲；病程1～7年，平均病程（2.1±1.7）年；絕經年限1～10年，平均絕經年限（3.9±2.4）年。觀察組年齡45～60歲，平均年齡（54.80±5.16）歲；病程1～6年，平均病程（2.3±1.6）年；絕經年限1～10年，平均絕經年限（4.2±2.3）年。2組在一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過南京中醫藥大學附屬醫院倫理委員會審查（倫理批件號：2015NL-039-03）

1.2 診斷標準

西醫診斷參考WHO骨質疏松癥標準與2011年的《原發性骨質疏松癥診治指南》為依據[5]，即金標準為骨密度測定：雙能X線吸收法（DXA）測定值T-score≤-2.5SD以上：骨質疏松癥。中醫診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，并結合臨床擬定本研究肝腎陰虛證標準如下：主癥：1）腰背疼痛；2）腰膝酸軟；3）耳鳴；4）烘熱汗出。次癥：1）頭暈目眩；2）下肢疼痛；3）下肢痿弱；4）口干咽燥。舌脈：舌質紅，苔薄或少苔，脈細數。主癥3項+次癥2項，結合舌脈即可確診。

1.3 納入標準

1）符合絕經后骨質疏松癥肝腎陰虛型診斷標準；2）年齡45～60歲之間，停經12個月以上婦女，有獨立行為能力者；3）志愿受試，簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1）12個月內接受過雌激素、降鈣素、雙磷酸鹽等其他抗骨質疏松藥物治療；2）合并有除骨質疏松外的其他骨代謝性疾病，服用影響骨代謝的藥物；3）心、肝、腦、腎、肺和造血系統有嚴重疾病者，包括惡性腫瘤的嚴重慢性病，肝腎功能檢測異常者；4）過敏體質者；嚴重畸形、殘疾、喪失勞動能力者；5）接受過放射治療者；6）不合作者及精神病患者。

1.5 脫落與剔除標準

因故未完成或無法完成本試驗所規定的治療及隨訪，作為脫落病例。

1.6 治療方法

觀察組：更年健腎湯（由熟地黃10 g、淮山藥10 g、續斷10 g、杜仲10 g、骨碎補15 g、懷牛膝10 g、山茱萸10 g、太子參15 g、浮小麥30 g、茯苓10 g、茯神10 g、青龍齒（先）20 g、鉤藤后10 g、蓮子心5 g組成），文火水煎，煎汁400 mL，1劑/d，水煎服，早晚分2次口服。對照組：仙靈骨葆膠囊（貴州同濟堂制藥有限公司，國藥準字Z20025337），口服，飯前空腹服用，3粒/次，2次/d。2組均給予碳酸鈣D3片（商品名：鈣爾奇，惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029），600 mg/次，2次/d，均以4周為1個療程，連續治療4個療程。

1.7 觀察指標

1）觀察2組治療前及治療后患者中醫臨床癥狀：腰膝酸軟、腰背疼痛、耳鳴、烘熱汗出、口干咽燥、失眠多夢等癥狀。2）采用雙能X線骨密度儀（美國Hologic公司）作骨密度檢測（BMD）：檢測治療前后位腰椎L2-4及左髖關節的骨密度。3）采用放免法法測定性激素水平（E2、FSH）、血鈣檢測：送往本院檢驗科檢測。4）采用酶聯免疫吸附試驗測定骨代謝指標（β-CTX、OC）：外送至南京市第一醫院核醫學科檢測。5）并對治療4個療程后的臨床療效進行評估，并檢測治療期間的心、肝、腎功能及血、尿常規，對治療期間的不良反應進行評估。

1.8 療效判定標準

根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]制定。治愈：治療后臨床癥狀及體征基本消失，中醫證候積分減少≥90%；顯效：患者癥狀改善明顯，中醫證候積分減少70%～90%；有效：患者癥狀及體征好轉，中醫證候積分減少30%～70%；無效：治療后癥狀、體征無改善甚至加重，中醫證候積分減少30%以下。總有效率（%）=治愈率+顯效率+有效率。

1.9 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據處理，計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ 檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效比較

觀察組總有效率為93.33%；對照組總有效率為90.00%，差異無統計學意義（χ =3.84，P>0.05）。見表1。

2.2 2組中醫臨床癥狀比較

治療后2組腰背疼痛、腰膝酸軟、耳鳴、烘熱汗出、口干咽燥及失眠多夢等臨床癥狀均有改善，觀察組對改善烘熱汗出、失眠多夢、口干咽燥等癥狀時療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），其他癥狀改善情況組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3 2組骨密度測定比較

治療前2組骨密度比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組L2-4骨密度均增加，與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05），組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.4 2組性激素比較

治療前2組E2、FSH比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組E2均升高，與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05），且觀察組明顯優于對照組（P<0.05）；治療后2組FSH均下降，與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 2組骨代謝指標OC、β-CTX比較

2組治療前OC、β-CTX比較，差異無統計學意義（P>0.05），治療后2組OC較治療前升高（P<0.05），β-CTX較治療前降低（P<0.05），與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.6 2組不良反應比較

治療期間觀察組無嚴重不良反應，對照組中5例胃脘脹痛明顯，4例出現口苦咽痛，對癥處理后癥狀緩解。

3 討論

PMOP是嚴重危害中老年婦女健康的常見疾病，其主要病因與體內雌激素水平降低密切相關，雌激素降低可通過自身調節機制、旁分泌機制及相關的免疫功能導致骨吸收-骨形成偶聯機制失衡，最終使骨重建改變[7-8]，發生PMOP。中醫學將PMOP歸于“骨痿”“骨痹”“骨枯”“骨極”等疾病[9]，骨痿是核心病機[10]，其發生與腎、心、肝、脾等臟腑功能失常有關，根據中醫基礎理論，辨虛實、陰陽、氣血、臟腑，運用德爾菲法及集成專家共識會議專家對其證型分類的意見，分為5個證型標準[11]：氣血兩虛、腎精不足、脾腎陽虛、肝腎陰虛、腎虛瘀滯；而中醫藥共識[12]中采用“病證結合”，將該病分為6個常見證型進行辨證論治，具體為：腎陽虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、腎虛血瘀證、脾胃虛弱證及血瘀氣滯證。絕經早期易處于“陰常不足，陽常有余”的狀態，以肝腎陰虛為主，本著標本兼治的原則，治療PMOP肝腎陰虛證當從肝腎辨證論治，目前滋補肝腎法治療絕經后女骨質疏松癥在臨床上療效明確。

仙靈骨葆膠囊主要由淫羊藿、續斷、丹參、知母、地黃、補骨脂等藥組成，具有補益肝腎、通絡活血、壯骨強筋之功效，常用于治療骨質疏松癥[13]，作為防治骨質疏松癥的首選藥物入選2012年版《國家基本藥物目錄》[14]。其主要活性成分為淫羊藿，淫羊藿含有黃酮類成分，可發揮弱雌激素作用，從而有效地緩解血管舒縮癥狀，改善患者潮熱盜汗等圍絕經期表現[15]，并可促進骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化[16]。臨床觀察發現仙靈骨葆膠囊可以通過增加OC濃度和降低CTX-1調節骨轉化，從而改善骨質疏松患者癥狀，明顯改善患者骨密度，顯著降低血清β-CTX水平、升高血清BGP水平[17-18]。本研究證明其可改善PMOP患者的臨床癥狀、骨密度及骨代謝，療效滿意，臨床總有效率為90.00%。

更年健腎湯是導師結合數十年的臨床經驗，由熟地黃、淮山藥、山茱萸、骨碎補、續斷、懷牛膝、杜仲、鉤藤、茯苓、茯神、太子參、浮小麥、龍齒、蓮子心等藥物組成，方中用熟地黃滋陰補腎，填精益髓；山藥補益脾陰，固腎；山茱萸補養肝腎，澀精，三藥合用，并補肝脾腎三陰，稱“三補”[19]；骨碎補補腎強骨，療傷止痛；杜仲、續斷、牛膝補肝腎，強筋骨；茯苓健脾滲濕，助山藥益脾，與茯神合用寧心安神；太子參補氣健脾，氣陰雙補；蓮子心加強清心安神，交濟心腎作用；鉤藤清心肝而安神魄；浮小麥能養心安神、止汗，佐龍齒、蓮子心加強清心安神之效。絕經前后諸證發病的主要原因是腎陰虛癸水過少，致腎陰陽失調，影響肝、心、脾，上現心肝火旺、下伴脾腎虛，出現心-腎-子宮軸的失調，導致諸證發生[20]。全方在肝、脾、腎三陰并補基礎上，佐以助陽，使絕經后體內陰陽達到新的平衡；同時兼顧寧心安神，使心腎得交，水火得濟，髓海得養，骨骼堅固。本研究結果顯示，更年健腎湯對肝腎陰虛PMOP患者療效顯著，總有效率達93.33%，在改善骨密度及骨代謝方面均有良好療效，與仙靈骨葆膠囊的療效比較差異無統計學意義，說明兩者療效相當，但在提高E2水平，改善烘熱汗出、失眠多夢、口干咽燥等絕經綜合征癥狀方面，更年健腎湯有明顯優勢，并無明顯不良反應。

綜上所述，骨鈣素（OC）是反映骨形成的特異、靈敏、可靠的指標，測定血清中OC的水平對PMOP的早期診斷、評價骨形成及轉換有重大的臨床意義[21]。β-CTX是骨吸收標志物，目前IOF及國際臨床化學和實驗醫學聯合會推薦，是評價破骨細胞活性和骨吸收最有價值的方法之一，可預測骨折危險性，其水平升高，骨折風險上升，具有很好的應用前景[22]。更年健腎湯通過發揮類雌激素樣作用，調節H-P-O軸功能，直接增加OC水平及降低β-CTX調節骨轉換，從而起到抗骨質疏松作用。但臨床部分納入樣本量較小，且未進行長期隨訪，評價遠期療效。今后將采用多中心、大樣本、隨機對照的臨床試驗，并進行跟蹤隨訪，就更年健腎湯治療絕經后骨質疏松癥的有效性及安全性進行短期及遠期的評價，以提高試驗結果的可信度。

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