益氣固本祛瘀湯聯合血管緊張素受體阻滯劑防治糖尿病心肌病患者心室重構的療效及對血液流變學、TGF—β、TNF—α、VEGF的影響

張晶 馬強 陳榮

摘要 目的：觀察益氣固本祛瘀湯聯合血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類藥物防治糖尿病心肌病（DCM）患者心室重構的療效及對血液流變學、血清轉化生長因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內皮生長因子（VEGF）的影響。方法：選取140例DCM患者，按照隨機數字表分為觀察組和對照組，每組70例，2組均給予常規基礎治療，對照組在以上常規基礎治療上給予替米沙坦片（80 mg/次，1次/d），觀察組在對照組基礎上給予自擬益氣固本祛瘀湯治療，2組療程為6個月；觀察2組治療前、治療后3個月、6個月心臟超聲學檢查、心電學檢查相關指標；記錄2組治療前、治療后3個月、6個月不同性別的心室重構的發生率。檢測不同時間點血液流變學、血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平的變化。結果：觀察組治療后3個月、6個月LVEF、LVEDD、LVESD、LVMI、SDNN、SDANN、SDNN5、rMSSD均顯著改善，觀察組上述指標的改善情況均優于對照組（P<0.05）；2組治療后3個月、6個月的心室重構發生率均顯著降低（P均<0.05），觀察組改善情況均優于對照組（P<0.05）；2組治療后全血黏度（高切、低切）、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數、血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平均顯著降低，觀察組上述指標均低于對照組（P<0.05）。結論：益氣固本祛瘀湯聯合ARB類藥物能夠顯著改善DCM患者心室重構和電重構，提高心肌功能，其機制可能與其改善血液流變學，抑制血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平表達有關。

關鍵詞 益氣固本祛瘀湯；血管緊張素受體阻滯劑；糖尿病心肌病；心室重構；血液流變學

Abstract Objective：To observe the effects of Yiqi Guben Quyu Decoction combined with angiotensin receptor blocker （ARB） on prophylaxis and treatment of ventricular remodeling in patients with diabetic cardiomyopathy （DCM） and its effects on hemorheology， serum transforming growth factor-β （TGF-β）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and vascular endothelial growth factor （VEGF）. Methods：A total of 140 patients with DCM were divided into observation group （70 cases） and control group （70 cases） according to the random number table admitted and treated in Yan′an Hospital of TCM from November 2014 to November 2016. Both groups of patients were given conventional basic therapy. The control group patients were treated with telmisartan tablets （80 mg / time， 1 time /day） on the basis of conventional basic therapy， and the observation group patients were treated on the basis of the control group by self-made Yiqi Guben Quyu Decoction. Patients of both groups were treated for 6 months； cardiac ultrasonography and electrocardiography related indexes of the two groups before treatment， 3 months and 6 months after treatment were observed； The incidence rate of ventricular remodeling of different sexes of the two groups before treatment， 3 months and 6 months after treatment was caculated. Blood rheology， serum TGF-β， TNF-α and VEGF levels were measured at the above time points. Results：The levels of LVEF， LVEDD， LVESD， LVMI， SDNN， SDANN， SDNN5 and rMSSD were significantly improved in the observation group after 3 months′ and 6 months′ treatment. The improvement of the above indexes was better than those of the control group （P<0.05）； The incidence rates of ventricular remodeling were significantly lower in the two groups after 3 months′ and 6 months′ treatment （P<0.05）； The improvement of patients in the observation group was better than that in the control group （P<0.05）； Whole blood viscosity， plasma viscosity， fibrinogen， erythrocyte aggregation index， serum TGF-β， TNF-α and VEGF levels were significantly lower in the two groups after treatment. The above indexes were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion：Yiqi Guben Quyu Decoction combined with ARB can significantly improve ventricular remodeling and electrical remodeling and improve myocardial function in DCM patients. The mechanism may be related to the improvement of hemorheology and the inhibition of serum TGF-β， TNF-α and VEGF expression.

Key Words Yiqi Guben Quyu decoction； Angiotensin receptor blockers； Diabetic cardiomyopathy； Ventricular remodeling； Hemorheology

中圖分類號：R289.5；R541文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.021

糖尿病心肌病（Diabetic Cardiomyopathy，DCM）是由糖尿病引起的心肌微血管和間質性病變，亦是糖尿病患者較為常見的慢性并發癥之一[1]。DCM主要病理改變表現為心肌細胞變形水腫和肥厚、微血管病變，同時伴有心肌間質纖維化，如不及時治療則可發生心力衰竭、心律失常等各種心血管事件。目前，心室重構（包括心臟結構重構、電重構）被認為是DCM發生的重要關鍵環節，是影響患者預后轉歸最重要的因素[2-3]。如何早期防治心室重構的發生，逆轉患者心肌組織的病理惡化，從而改善患者預后就成為臨床醫師關注的重點。目前針對此類患者發病機制，臨床多采用西醫循證醫學的原則治療，血管緊張素受體阻滯劑（ARB）是臨床常用的神經內分泌抑制劑，能夠阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），從而發揮抗心室重構的功效[4]。雖然西藥治療能夠起到一定的效果，但近些年，隨著中醫藥理論的發展以及中醫辨證施治的理念不斷普及，采用中西醫結合治療模式逐漸應用在了臨床當中，且取得了事半功倍的療效。本研究觀察了益氣固本祛瘀湯聯合血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類藥物防治DCM患者心室重構的療效及對血液流變學、血清轉化生長因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內皮生長因子（VEGF）的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年11月至2016年11月我院收治的DMC患者140例為研究對象，入選的患者糖尿病類型均為2型糖尿病。將140例納入研究的患者按照隨機數字表分為觀察組和對照組，每組70例，觀察組男39例，女31例，體重指數（23.1±2.3）kg/m ，病程（9.2±1.6）年，SBP（134.6±15.6）mmHg，DBP（71.9±8.7）mmHg，空腹血糖（8.82±1.45）mmol/L，糖化血紅蛋白（7.76±1.13）%；對照組男37例，女33例，體重指數（23.4±2.5）kg/m ，病程（10.3±1.7）年，SBP（135.2±16.8）mmHg，DBP（3.5±7.4）mmHg，空腹血糖（8.90±1.53）mmol/L，糖化血紅蛋白（7.79±1.22）%；2組一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

符合中華醫學會制定的《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[5]和人民軍醫出版社出版的《糖尿病性心臟病》[6]中相關標準。中醫辨證分型按照《中醫內科學》[7]屬于“氣陰兩虛兼血瘀證”。

1.3 排除標準

1型糖尿病，糖尿病急性并發癥、嚴重的肝、腎功能障礙，感染性疾病、自身免疫系統疾病、凝血功能障礙，精神障礙和認知功能障礙，對試驗藥物及其輔料等過敏者。

1.4 治療方法

2組均給予西醫基礎治療，包括對患者進行健康教育講座，糖尿病飲食（低鹽低糖），控制血脂、血壓；戒煙戒酒；藥物治療：鹽酸二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：140524）治療，0.5 g/次，3次/d，如果單純口服藥物血糖控制不佳者，給予胰島素皮下注射處理，血糖控制目標：空腹血糖<6.11 mmol/L，糖化血紅蛋白蛋白<7.0%；對照組在基礎上給予替米沙坦片（威特藥業有限公司，國藥準字H20041741），80 mg/次，1次/d；觀察組在對照組的基礎上給予自擬益氣固本祛瘀湯治療，方劑組成為：黃芪30 g、丹參20 g、人參20 g、葛根15 g、五味子8 g，牡丹皮15 g。1劑/d，水煎500 mL，分2次早晚服用，療程6個月。

1.5 觀察指標 1）心臟超聲學和心電學檢查：2組治療前、治療后3個月、6個月時行心臟超聲多普勒檢查（飛利浦彩超EPIQ 7心臟四維彩超儀實施），記錄參數包括左心室射血分數（LVEF），左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）、左心室質量指數（LVMI）。采用24 h動態心電圖（美國MORTARA動態心電圖分析儀）檢測患者心率變異率（HRV），記錄參數包括SDNN、SDANN、SDNN5、rMSSD。2）心室重構的評估：按照2003歐洲高血壓協會指南建議[8]和文獻[9]相關的心室重構（或肥厚）標準：男性患者LVMI≥125 g/m ，女性患者LVMI≥110 g/m 則診斷為心室重構（或肥厚），依據此標準記錄2組治療前、治療后3個月、6個月不同性別心室重構的發生率。3）記錄2組治療前、治療后3個月、6個月血液流變學指標：包括全血黏度（高切、低切）、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數；3）記錄2組治療前、治療后3個月、6個月血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平，檢測方法：抽取清晨空腹靜脈血5 mL，分離血清后放置于-70 ℃冰箱中保存待測，均采用免疫酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測。

1.6 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，正態分布數據的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本的成組t檢驗，計數資料采用χ 檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治心臟超聲學檢查、心電學檢查比較 觀察組治療后3個月、6個月LVEF、LVEDD、LVESD、LVMI、SDNN、SDANN、SDNN5、rMSSD均顯著改善，觀察組上述指標的改善情況均優于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組心室重構發生率比較 2組治療后3個月、6個月的心室重構發生率均顯著降低（P<0.05），觀察組中改善情況均優于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組血液流變學比較 2組治療后全血黏度（高切、低切）、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數，觀察組上述指標均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組血清TGF-β、TNF-α、VEGF比較 2組治療后血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平均顯著降低，觀察組上述指標均低于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

糖尿病患者由于長期的糖代謝紊亂，引起心肌細胞水腫變性肥厚，心肌間質纖維化，可導致DCM的發生。心室重構是DMC患者最常見病理現象，相關研究顯示，一旦合并心室重構，則能夠顯著增加發生心力衰竭、心律失常甚至死亡的風險。心室重構作為一個整體的概念包含了兩方面的涵義：一方面指的是心臟結構重構，包括反映心功能指標的LVEF降低、反映心室腔大小的LVEDD和LVESD增大，反映心室質量的LVMI的增大，其中以LVMI在評價心室重構（或肥厚）方面最為重要，相關指南亦指出了不同性別之間的評價標準[8-9]。另一方面包含了電重構，由于DCM患者心肌間質組織纖維化，心肌細胞質量增大肥厚，改變了心肌細胞的正常的電生理，引起心肌細胞去極化不均一性增加，可引起心率變異率（HRV）降低，引起自主神經功能損害，顯著增加心律失常的發生風險[10-11]。

臨床研究表明，血液流變學異常和多種炎性細胞因子異常表達亦參與了心室重構的病理過程以及DCM的發生發展。糖尿病患者由于自身存在高血糖狀態，不僅能夠增加血液黏稠度，還能夠損傷血管內皮細胞，誘導內源性凝血系統和血小板激活，導致機體出現高凝狀態[12]，血漿黏附增大，紅細胞變形能力減弱，引起心肌微循環障礙，加重心肌缺血損傷，導致心室重構以及DCM的發生[13]。TGF-β屬于一種調節細胞生長和分化的炎性細胞因子，能夠調節成纖維細胞增殖和遷移，相關研究顯示，TGF-β能夠誘導糖尿病心肌病大鼠心肌纖維化，加重心肌缺血，促進心室肥厚或重構，加重心功能惡化[14]。TNF-α則是反映一種機體炎性反應的重要指標，主要由單核細胞、淋巴細胞分泌釋放，有研究顯示，糖尿病患者中由于氧化應激、炎性反應，TNF-α能夠大量合成，其能夠通過誘發微血管病變，誘發各種慢性并發癥的發生。亦有研究顯示，2型糖尿病大鼠心肌中TNF-α的表達顯著增高，其水平與心肌纖維化程度和心室肌重量正相關[15]。VEGF是一種血管通透因子，主要由血管內皮細胞分泌合成，亦是一種反映血管內皮細胞功能的指標，該因子能夠誘導成纖維細胞遷移，促進新生血管形成，還能夠誘導各種炎性因子的激活，加重心肌纖維化和心室重構，促進DCM的發生[2，16]。

血管緊張素受體阻滯劑（ARB）是臨床常見的心血管系統保護藥物，在心力衰竭、高血壓、心肌梗死的西醫循證醫學治療中具有重要的作用。本研究采用的替米沙坦作為一種最常見的ARB類藥物，其藥理學特點有：1）能夠選擇性阻斷血管緊張素受體1（AT1），從而阻斷RAAS系統活性，從而發揮抑制醛固酮合成，抑制交感神經興奮、擴張動脈血管，降低血壓，促進水鈉排泄；2）替米沙坦能夠通過阻斷AT1，抑制血管緊張素（AngⅡ）合成，降低炎性因子IL-6/TNF-α和合成，從而抑制心肌梗死冠脈介入治療后的心室重塑，降低心室腔內徑，改善左心室功能[17]；3）替米沙坦能夠抑制膠原纖維的合成，增加血管彈性，擴張血管，促進組織血供，逆轉心室重塑的進程[18]。

中醫學中并無DCM的專有疾病名稱，但現代中醫學根據其臨床表現和特點將其歸屬為“消渴”“心悸”“胸痹”的范疇，并認為該病發病病機為患者消渴病久，日久耗氣傷陰，加之遷延不愈，氣陰虧損、久病入絡導致心脈失養、血氣不暢、瘀血阻滯而發病，因此，臨床中其中醫辨證類型多為“氣陰兩虛常兼血瘀”。針對以上病機中醫辨證分型，治療應當采用益氣固本養陰、活血化瘀為基本的治療策略。本研究采用的益氣固本祛瘀湯治療，方劑中黃芪、人參為君藥。黃芪補中益氣，至治療“氣衰血虛之證”的良藥；人參生津止渴，補脾益肺，復脈固脫；丹參、葛根為臣藥，其中丹參活血祛瘀；葛根養陰生津；五味子、牡丹皮為佐藥，其中五味子生津止汗、斂肺滋腎；牡丹皮活血化瘀，清熱涼血。現代藥理學研究顯示，黃芪能夠有效調節血糖血脂、改善胰島素抵抗，抗炎抗氧化，改善重要臟器供血。動物實驗證明了黃芪能夠通過抑制蛋白激酶C表達，抑制各類炎性因子的合成，發揮抑制心肌梗死后大鼠心肌肥大和心肌纖維化，改善心室重塑的功效[19]。葛根能夠降低心肌耗氧量、降低血壓、擴張冠狀動脈血管，清除氧自由基，改善心肌微循環和心肌的代謝，具有顯著的心肌保護效應[20]。牡丹皮能夠將血糖、抗心肌缺血、增強機體免疫力，抗炎等作用。丹參則能夠抑制血小板激活，降低血液黏稠度，改善血液流變學，抗心肌纖維化，抑制心室重構的功能。

觀察組治療后3個月、6個月LVEF、LVEDD、LVESD、LVMI、SDNN、SDANN、SDNN5、rMSSD均顯著改善，觀察組上述指標的改善情況均優于對照組；2組治療后3個月、6個月的心室重構發生率均顯著降低，觀察組中男性、女性患者的改善情況均優于對照組；2組治療后血液流變學、血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平均顯著降低，觀察組上述指標均低于對照組，提示了益氣固本祛瘀湯聯合ARB類藥物能夠顯著改善DCM患者心室重構和電重構，提高心肌功能，其機制可能與其改善血液流變學，抑制血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平表達有關。

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